+7 (495) 226-95-57
E-mail: limbt@list.ru
Лаборатория инновационных биомедицинских технологий 
  English О нас | Онкология | Перспективные исследования | Патенты | Контакты  
Рак лёгких | Меланома | Стволовые клетки и рак | Офтальмология | Инсульт  

Главная
Лечение рака
• Биология опухолей
Альтернативное лечение рака
Ишемия нижних конечностей
Крионика
Лечение инсульта
Лечение облысения
Стволовые клетки
Технологии
Исследования
Лечение детских травм
Контакты
*** Cancer treatment

 Руководитель Лаборатории Ковалёв А.В.

 Наши комментарии

По данным ВОЗ, к 2030 году количество больных раком увеличится в 3 раза.
 

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)





В России в 2005 году было выявлено 569,2 тысячи больных со впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования; погибло от раковых заболеваний 284,8 тысячи человек. В США в том же году было 1,334 миллиона впервые заболевших и 556 тысяч умерших.

Нобелевский лауреат Пауль Эрлих — основоположник иммунобиологии опухолей
Нобелевский лауреат Пауль Эрлих — основоположник иммунобиологии опухолей

Нобелевский лауреат австралийский иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бёрнет
Нобелевский лауреат, австралийский иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бёрнет – автор гипотезы иммунологического надзора по отношению к опухолям

Злокачественная опухоль — это болезнь, возникающая из-за неконтролируемого роста и деления генетически и морфологически (особенности строения клеточных поверхностей, цитоскелета и ядра) измененных клеток.
Известно более 2 тысяч типов новообразований, и они могут поразить любой орган и ткань: легкие, кости, нервы, кровь, мозг, сердце и т. д. В соответствии с происхождением из различных тканевых зачатков различают примерно 100 различных видов злокачественных опухолей. Каждому типу опухоли присущи отличительные признаки и свойства.
Среди злокачественных новообразований выделяют: 1) рак — различные опухоли из эпителиальной ткани;
2) саркомы — опухоли из мезенхимальной ткани (соединительной, мышечной, хрящевой, сосудистой, серозной и др.);
3)
гемобластозы — опухоли из гемопоэтической ткани (лимфомы, разного типа лейкозы, миеломная болезнь);
4) опухоли меланинообра-зующей ткани (меланомы), нервной системы и оболочек мозга (астро-, нейро-, симпатобластомы и др.).
Объединяет эти заболевания главенствующая роль генетически измененных клеток в разрушении организма хозяина опухоли. Клетки злокачественных новообразований имеют характерные свойства:
а) слабоконтролируемый или неконтролируемый, неограниченный рост — иммортализация (бессмертие) опухоли на фоне безудержного размножения клеток;
б) способность прогрессировать — проникать в прилегающие органы и ткани, повреждая их;
в) метастазирование — способность проникать с током крови или лимфы в другие органы.

Профессор Иллинойского университета Дэвид Кларк

Профессор Иллинойского университета Лонни Рассел
По мнению профессоров Иллинойского университета Дэвида Кларка и Лонни Рассела, с тех пор как началась «война с раком», самыми большими достижениями были диагностика и понимание природы рака, а не его лечение. Из-за крупных капиталовложений в индустрию по изучению и лечению рака статистика в данной области часто излишне оптимистична.

Профессор Калифорнийского университета Барри Ловитц
Онколог с мировым именем, заслуженный профессор Калифорнийского университета Барри Ловитц считает, что «новые успешные методы лечения редких опухолей (лейкозы у детей, опухоли яичка) лишь ненамного улучшили общую статистику. За исключением мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и рака молочной железы, пятилетняя выживаемость для IV стадии большинства опухолей повысилась незначительно».

Справка. В настоящее время убедительно доказана возможность излечения около 30% больных МРЛ в ранних стадиях заболевания и 5–10% больных с неоперабельными опухолями.

На сегодняшний день различают три вида отторжения аллогенного трансплантата (органа или ткани от другого животного) — раннее, позднее и гипериммунное.
Раннее отторжение обусловлено клеточной формой иммунного ответа, которая очень похожа на реакцию иммунной системы при туберкулиновой пробе. Такая форма иммунного ответа вызывает разрушение пересаженного органа в течение нескольких дней, хотя иногда процесс затягивается на несколько месяцев.
Позднее отторжение, как правило, наблюдается у реципиентов с иммунодефицитом, когда события развиваются по сценарию «трансплантат против хозяина». В этом случае в патологический процесс вовлекается эндотелий сосудов (раннее отторжение его не затрагивает). Клетки эндотелия начинают интенсивно пролиферировать, просвет сосудов сужается, а в результате — ишемия и некроз трансплантата.
И наконец, гипериммунное отторжение. Оно проявляется в тех случаях, когда антигены трансплантата раньше уже попадали в организм реципиента (к примеру, при переливании крови или предыдущей трансплантации). Реакция, опосредованная гуморально, развивается очень бурно, в течение нескольких часов (а иногда и минут). Последствия у нее весьма печальные: тромбоз мелких сосудов, инфаркт трансплантата, лизис клеток на границе «трансплантат — хозяин». Это самая опасная форма отторжения — процесс необратим, а предотвратить его невозможно ни одним из существующих методов иммуносупрессии. 
Однако ни один из них не реализуется при аллогенной трансплантации злокачественной опухоли.

Профессор, академик РАЕН, заслуженный деятель науки РФ А.Г. Бабаева
Профессор, академик РАЕН, заслуженный деятель науки РФ А. Г. Бабаева.
 
Справка. «Тело человека состоит из 1012–1013 генотипически идентичных друг другу клеток. Естественно, что каждая из них подвержена мутационному риску. Частота мутаций такова, что примерно одна из миллиона клеток мутирует и становится генетически отличной от исходной. Следовательно, в организме человека в каждый момент времени должно быть около 10 млн изменившихся клеток» (Петров Р. В. Иммунология. М., 1987). В пределах одного организма сосуществуют генетически различные собственные клетки, и это явление называется мозарцизмом.

Справка. В процессе внутриутробного развития функционирует эмбриоспецифическая программа развития, для которой характерны мощные факторы регуляции, высокая скорость роста биомассы клеток, интенсивная перестройка тканевых структур и развитие органов и тканей. По мере развития эмбриона и после рождения начинает главенствовать тканеспецифическая программа, а первоначальная практически полностью исчезает.

Лесли Фулдс — создатель теории прогрессии опухолей
Лесли Фулдс, создатель теории прогрессии опухолей

Согласно этой теории опухоль рассматривается как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, под которыми подразумеваются наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате смены одной популяции клеток другой популяцией путем отбора клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для все большей автономности клеток и их максимальной приспособленности к среде.


Мел Гривз (Mel Greaves) профессор клеточной биологии
Мел Гривз (Mel Greaves) профессор клеточной биологии, Института исследований рака (Великобритания)

Команда из Института исследований рака под руководством Мела Гривза в Лондоне, разработала новую технологию для изучения различных форм рака. Его команда изучала разнообразные виды рака на пяти пациентах с лейкемией. Были обнаружены невероятные различия между раковыми клетками у каждого отдельного пациента. Ученые сравнили мутации в отдельных клетках рака, с банком данных мутаций. Оказалось, что пациенты страдают от 2 до 10 генетически различными типами лейкемий, сочетающимися в каждом организме.Каждый пациент пострадал не от одного, а от нескольких видов рака, говорит профессор Гривз. Результаты по-казали, почему у нас большие проблемы с лечением в последних стадиях раковых заболеваний. Одна опухоль может состоять из нескольких вариантов рака, которые нуждаются в различных методах лечения.Это означает, что терапия, может действовать только на одну или несколько из «ветвей» опухоли, только может привести к замедлению роста опухолевой массы, но не остановит ее. Ученые сосредоточили свое внимание на лейкозе, потому, что при этом заболевании разнообразие меньше, чем при других типах рака. Например, в меланоме могут присутствовать больше сотни вариантов сочетания генетических мутаций.

В настоящее время существуют две основные теории возникновения новообразований — это теория моноклонального происхождения и теория «опухолевого поля».

Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор, вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. По мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений. Эта теория может помочь в объяснении не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но и дать ответы на такие вопросы:
почему в опухолях может возникать феномен метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках);
как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особенно после противоопухолевой терапии;
почему устойчивые к противоопухолевым воздействиям новообразования возникают спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Теория «опухолевого поля»: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли. Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В случае молочных желез, например, развитие рака в одной является фактором риска возникновения рака в другой (по статистике, риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболеваемостью раком молочной железы).


Penn Medicine
Томас Курран (Thomas Curran)
Томас Курран (Thomas Curran), профессор патологии и лабораторной медицины Института исследований рака Семьи Абрамсон в Пене. Курран показал, что из раковой клетки может быть получен клон нормального животного.

MIT

Рудольф Яниш (Rudolf Jaenisch)
Рудольф Яниш (Rudolf Jaenisch), биолог, профессор Массачусетского технологического института. Он является пионером создания трансгенных организмов, в частности трансгенных мышей, для изучения рака и неврологических заболеваний.

Ученые из Института Уайтхеда, штат Массачусетс, подтвердили, что генетические изменения, происходящие в раковой клетке, обратимы. Рудольф Джениш (Rudolf Jaenisch) и его коллеги в пустую яйцеклетку внедрили ядро клетки рака кожи — одной из самых трудноизлечимых опухолей. Затем эмбрион пересадили суррогатной матери. Несмотря на прогнозы многих специалистов, яйцеклетка не стала бесконтрольно размножаться, как раковая, и у плода сформировались нормальные органы и ткани.

Биологический возраст раковых клеток существенно опережает возраст нормальных клеток и тканей онкологического больного.


Стивен Хорват (Steven Horvath)
Стивен Хорват (Steven Horvath), профессор генетики и биостатистики Калифорнийского университета (Лос-Анджелес)

Хорват обнаружил в клетке «биологические часы» — это уровни метилирования 353 определенных ДНК-маркеров,которые присутствуют в организме в каждой клетке и наиболее значительно меняются в процессе старения. И поэтому их предложено использовать для измерения биологического возраста клеток и тканей.

При злокачественных опухолях, прилегающие к опухоли ткани в среднем на 12 лет старше хронологического возраста, а опухолевые клетки - на 36 лет старше других тканей организма. Биологический возраст некоторых опухолей головного мозга у детей, может опережает остальной организм на 80 лет.


Козлов Андрей Петрович, директор Биомедицинского центра, доктор биологических наук, профессор
Козлов Андрей Петрович, директор Биомедицинского центра, доктор биологических наук, профессор

В соавторстве с д.б.н. В. И. Евтушенко и профессором К. П. Хансоном, А.П. Козлов с помощью метода насыщающей молекулярной гибридизации, определил, что в нормальной клетке экспрессируется примерно 55–56% генома, а в опухолевых клетках дополнительно работают несколько сотен или тысяч генов, которые «молчат» в нормальных тканях, в том числе эмбриональных.

Одним из излюбленных объектов в экспериментальной онкологии являются чистые линии мышей.

Первая чистая (инбредная) линия генетически однородных мышей, пригодная для исследований, была получена в 1909 году. Ее вывел Кларенс Кук Литл из Гарвардского университета. Он занимался изучением наследования окраски мышей. В ходе работы он решил получить генетически одинаковых мышей с помощью близкородственного скрещивания организмов, имеющих общих предков.  Это ему удалось, была выведена первая чистая линия лабораторных мышей, известная как линия DBA, которая популярна у исследователей и сегодня. 

Кларенс Кук Литл (Clarence Cook Little)
Кларенс Кук Литл (1888–1971) (Clarence Cook Little), американский генетик, сторонник евгеники, регулирования рождаемости и эвтаназии, управляющий директор Американского онкологического общества

Мышь линии DBA
Мышь линии DBA со светло-коричневой окраской

Для того чтобы получить генетически однородных мышей, требуется скрещивать братьев с сестрами на протяжении 18-20 поколений. Тут и проявляется одна из самых выгодных черт мыши как лабораторного животного: быстрое размножение. Мыши быстро размножаются и достигают половой зрелости (в возрасте 5-7 недель), беременность у них длится всего 20 дней. Литл затратил на выведение своей чистой линии всего несколько лет.


Инбредная линия декоративных мышей была выведена в XIX веке любителями этих животных в Японии. Японцы путем близкородственного скрещивания закрепили в потомстве мышей необычную мутацию – нарушение работы гипофиза и вестибулярного аппарата. В результате эти мыши при прогрессировании генетического заболевания часто начинают быстро крутиться на одном месте. Эта порода получила название «танцующих» или «вальсирующих» мышей.

Эта порода получила название «танцующих» или «вальсирующих» мышей

Джордж Гай (George Otto Gey)
Джордж Гай (George Otto Gey) (1899–1970), американский специалист по клеточным культурам, получивший первую бессмертную (иммортализованную) линию человеческих клеток He La


Альфред Кнудсон (Alfred George Knudson)
Альфред Кнудсон (Alfred George Knudson), специалист в области генетики рака (США). Одним из первых объяснил связь мутаций с канцерогенезом

В 1971 году Альфред Кнудсон предложил гипотезу, известную сейчас, как теория двойного удара или двойной мутации («multiple-hit hypothesis»), объясняющую различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы). Кнудсон предположил, что для мутации в очень большом гене ретинобластомы (Rb) должны быть затронуты оба его аллеля, причем одна из мутаций должна быть наследуемой. Вероятно, что для возникновения опухоли должно произойти два со-бытия: во-первых, мутации в клетках зародышевой линии (наследственной мутации) и, во-вторых, соматической мутации — второго удара, а при наследственной форме ретинобластомы — только одно событие. В редких случаях при отсутствии мутации в клетках зародышевой линии ретинобластома является следствием двух соматических мутаций. Это снижает вероятность такого совпадения, и поэтому спорадическая ретинобластома, как результат двух соматических мутаций наблюдается очень редко и только в более зрелом возрасте.

 

Б И О Л О Г И Я    О П У Х О Л Е Й

Еще в начале прошлого века Нобелевский лауреат Пауль Эрлих, один из создателей иммунологии, высказал предположение, что в течение эмбрионального и постэмбрионального периода развития у людей могут возникать спонтанно в естественных условиях жизни различные мало специализированные (абберантные) клетки, отклоняющиеся в своем развитии от нормальной программы, которые потенциально способны формировать опухоли. Однако, абберантные клетки обычно из-за каких-то, пока не понятных, причин находятся в латентном состоянии. Эрлих считал, что скрытое существование таких клеток возможно благодаря наличию каких-то защитных механизмов, которые могут быть связаны с возможными иммунологическими реакциями. Этому же ученому принадлежит важнейшая идея о том, что клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности структуры — рецепторы, которые позволяют «распознать» антиген.

Пауль Эрлих (Paul Ehrlich)
Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) (1854–1915) немецкий фармаколог и иммунолог, автор гуморальной теории иммунитета

Мало кому известно, но в 1908 году Пауль Эрлих сделал еще одно крайне важное открытие в иммунобиологии рака, им был обнаружен феномен «сопутствующего иммунитета» при опухолях. Оказалось, что животные, у которых уже существовала первичная злокачественная опухоль, оказались удивительно устойчивыми к имплантации (пересадке) второй (другой) опухоли, даже в том случае, если первая продолжала расти. Этот феномен и сейчас не нашел удовлетворительного объяснения. Сопутствующий иммунитет отражает два важных аспекта противоопухолевого иммунитета: 1) растущая первичная опухоль вызывает защитный противоопухолевый, возможно, иммунный ответ;2) этот ответ достаточен для элиминации уничтожения вторичной опухоли, но влияния на опухоль, которая его индуцировала, не оказывает. Был проведен Провели простой эксперимент: опытной мыши от другой подопытной мыши, пораженной злокачественной опухолью, пересадили ее лоскут кожи и фрагмент ее же опухоли. Несмотря на чужеродность (от другого животного) обоих трансплантатов, кожный лоскут погиб и отторгся, а вот опухоль прижилась и продолжила свой рост. Это позволило сделать важнейший вывод: опухоль обладает какими-то особыми свойствами, которые помогают ей избежать нормальной реакции отторжения чужеродной ткани. Был также сделан важнейший вывод о существовании кардинальных отличий иммунного статуса организма до и после развития опухоли.  Удивительно, но после работ Эрлиха почти 40 лет в иммунобиологии рака не было крупных открытий (кроме открытия вирусов, вызывающих опухоли у животных).

Длительное время среди ученых-онкологов существовало ошибочное убеждение, что раковые клетки, поскольку они образовались из собственных клеток организма и имеют одинаковый генотип (набор генов), не могут вызвать защитных иммунных реакций в организме-хозяине опухоли.

Питер Альфред Горер (Peter Alfred Gorer)
Питер Альфред Горер (Peter Alfred Gorer) (1907–1961), британский иммунолог, патологоанатом и генетик, пионер в областитрансплантационнойиммунологии

Первым открыл иммунную реакцию на опухоль английский ученый Питер Горер в 1942 году. Он доказал появление в крови лабораторных мышей, пораженных злокачественной опухолью, антител против клеток этой самой опухоли. Защищают ли противоопухолевые антитела от рака?  Дать ответ на этот вопрос на тот момент было невозможным. 

Эдвард Фоли (Edward J. Foley)
Эдвард Фоли (Edward J. Foley) (в центре), ученый-исследователь Schering Corporation, Bloomfield, New Jersey

Научный прогресс в онкологии ускорился в 1953 году, когда американец Эдвард Фоли обнаружил уникальное явление. Если у мыши с помощью канцерогена (метилхолантрена) вызвать развитие злокачественной опухоли, потом дождаться, когда она увеличится в размерах, а затем удалить, то приживить новообразование обратно не удается. Опухоль отторгается. Такой же по размерам кусочек нормальной ткани, если его также вырезать и затем пересадить (вернуть) обратно в тело этого же животного, всегда прирастет и будет жить также долго, как и сама мышь. Был сделан вывод (вообще-то не бесспорный), о том, что опухоль может вызвать иммунную реакцию отторжения. Соответственно возникло важное предположение, что организм имеет внутренние ресурсы для борьбы с раком, и, безусловно, появилась надежда, что такая возможность рано или поздно будет задействована медиками в борьбе против рака для спасения онкобольных.

Большую роль в поиске доказательств наличия в злокачественной опухоли специфических раковых антигенов и спасительной противораковой иммунной реакции сыграли американские ученые Л. Гросс и Р. Прен.

Людвик Гросс (Ludwik Gross)
Людвик Гросс (Ludwik Gross) Veterans Administration Hospital, Bronx, New York, директор отдела исследования рака

Открыл два онкогенных вируса, вызывающих злокачественные опухоли у мышей: вирус лейкемии и полиомавирус, заложил методические основы для последующего открытия других канцерогенных вирусов у животных различных видов, от грызунов до высших приматов.

Ричмонд Прен (Richmond Prehn)
Ричмонд Прен (Richmond Prehn), профессор отделения патологии Университета штата Вашингтон, США

Способность иммунной системы к ответу и уничтожению раковых клеток была продемонстрирована американцами Ричмондом Преном и Джералд Мэйн (Gerald Maine) в оригинальном эксперименте. Они воздействовали на мышей генетически чистой линии химическим канцерогеном (метилхолантреном), и через некоторое время на теле у животных появлялась злокачественная опухоль — саркома. Эту опухоль вырезали и пересаживали другим здоровым мышам этой же чистой линии. Опухоль начинала расти в телах новых хозяев, и постепенно их убивала. Если же кусочки саркомы предварительно подвергались внешнему воздействию, которое нейтрализовало в них раковые клетки, то последующая пересадка таких «обезвреженных» кусочков лабораторным мышам все той же чистой линии к развитию опухоли не приводила. Кусочки убитой опухоли рассасывались за неделю, а мыши, как ни в чем не бывало, продолжали жить. Если им через некоторое время пересадить эту же самую, и в том же количестве, но живую саркому, то оказалось, что этой группы мыши не заболевали, а пересаженные клетки саркомы (в количестве достаточном для убийства не вакцинированных мышек) уничтожалась подготовленной иммунной системой, мыши продолжали жить. Но не все оказалось так просто.

«Второе рождение» иммунологии опухолей произошло к середине прошлого века.В 1957 году американский ученый Льюис Томас близко воспроизвел идею Пауля Эрлиха, что рак будет происходить «невероятно часто», если защитные силы организма не помешают росту постоянно возникающих раковых клеток.   Развивая идею Эрлиха, Томас предположил, что при уничтожении опухолевых клеток в организме задействованы те же механизмы, которые отторгают чужеродный трансплантат.  Он предположил, что основная функция клеточного иммунитета состоит в защите от новообразований.Представления об иммунном надзоре развил дальше австралийский вирусолог Фрэнк Макфарлейн Бернет.

Льюис Томас (Lewis Thomas)
Льюис Томас (Lewis Thomas) (1913–1993), выдающийся американский ученый, один из основоположников иммунологии

Его называли «отцом современной иммунологии и экспериментальной патологии», был также физиком, поэтом, этимологом, писателем, химиком и микробиологом. С 1973 года президент Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга.

Фрэнк Макфарлейн Бёрнет (Frank Macfarlane Burnet)
Фрэнк Макфарлейн Бёрнет (Frank Macfarlane Burnet) австралийский вирусолог, более известный за вклад в иммунологию

Он получил Нобелевскую премию с П. Медаваром в 1960 г. за открытие искусственной иммунной толерантности (переносимости). Бёрнет проводил важнейшие исследования в области иммунологии, в частности по проблеме старения, аутоиммунных заболеваний, при которых нарушается толерантность к собственным веществам, и рака.Является автором клонально-селективной теории иммунитета. 

В 1964 г. Бёрнет писал: «У крупных долгоживущих животных... в соматических клетках часто должны происходить наследуемые генетические изменения, причем частично эти изменения являются определенными этапами злокачественного перерождения. Существует эволюционная необходимость в механизме устранения или инактивации подобных опасных мутированных клеток, и считается, что этот механизм имеет иммунную природу».

В 1969 году Айван Роит предложил короткие названия разных популяций лимфоцитов.

Айван Роит (Ivan M. Roitt)
Айван Роит (Ivan M. Roitt), известный английский профессор, председатель комитета по иммунологическому образованию Международного общества иммунологов

В 1969 году заменил для удобства громоздкое слово «тимусзависимые» на символ — Т, а «бурсозависимые» — на символ В. Символы для обозначения лимфоцитов оказались удобными, и теперь используются всеми иммунологами. Т–клетки, или Т–лимфоциты, возникновением своего обозначения обязаны тимусу, а В–клетки, или В–лимфоциты, не зависят от тимуса. Они возникают и живут в костном мозге, где Т–клеток нет. В тимусе нет В–клеток, только Т, а в костном мозге только В. Во всех остальных лимфоидных органах (в лимфатических узлах, селезенке и в крови) есть обе популяции. Именно в периферических лимфоидных органах, Т- и -клетки встречаются, кооперируются и совместно функционируют. 

В конце 1950-х  Льюис Томас представил теорию иммунном , который Важным элементом такого механизма являются эффекторные клетки иммунной системы, активно патрулирующие организм и приспособленные для выявления и искоренения зарождающихся раковых клеток. Было сделано предположение, что Т-лимфоциты выступают в качестве стражейв обнаружении и устранении постоянно возникающих опухолей. В итоге было сформулировано понятие об «иммунном или иммунологическом надзоре» за постоянством молекулярного (антигенного) состава организма – концепции постоянного контроля, обнаружения и уничтожения иммунной системой,в том числе, трансформированных клеток, распознающихся, как чужеродные.

Гипотеза иммунологического надзора несколько десятилетий не получала ни подтверждения, ни опровержения. И не помогла самому Макфарлейну Бёрнету, который умер от рака.

Джордж Дэйвис Снелл (George Davis Snell)
Джордж Дэйвис Снелл (George Davis Snell) американский генетик и иммунолог, «отец» иммуногенетики,  который открыл генетические факторы, определяющие тканевую совместимость при трансплантации, открыл область генома, названную «главным комплексом гистосовместимости»

Натан Каллис вместе со своим учителем Жоржем Снеллом продемонстрировали весьма парадоксальную закономерность. Оказалось, что после прививки животным опухоли, у них в крови появляются противоопухолевые антитела, но если взять эту кровь, и ввести другому животному, то потом получателю чужой крови легче привить эту же опухоль, и она растет быстрее. Антитела не тормозят, а усиливают рост опухоли. Этот феномен был названфеноменом иммунологического усиления. Открытие такого феномена вызвало замешательство у исследователей рака. Иммунитет вместо борьбы усиливает рост опухоли. 

Р. Прен
Феномен сложного механизма взаимодействия опухоли и организма ее хозяина был открыт Р. Преном в 1971 году

Ричмонд Прен в убедительных экспериментах показал, что иммунологические механизмы могут вызывать не только разрушение злокачественной опухоли, но в ряде случаев усиливать ее рост. Этот феномен вошел в литературу, как термин «иммуностимуляция опухоли». В 1972 году в журнале «Science» в статье «Иммунная реакция в качестве стимулятора роста опухоли» Прен опубликовал доказательства гипотезы, что основная роль иммунной реакции в канцерогенезе стимулировать, а не подавлять рост раковых клеток. Также Прен предположил, что стимулирующий эффект слабой иммунной реакции на рост опухоли может быть необходим для роста злокачественной опухоли на начальной стадии ее развития.Данные Прена предполагают, что нормальный иммунный ответ может иметь двойную функцию по отношению к неоплазии: (I) стимуляция роста опухоли, на ранних стадиях заболевания, или всякий раз, когда иммунная реакция минимальна; (II) ингибирование роста опухоли на более поздних стадиях канцерогенеза.

C. A. Janeway и P. Trovers показали, что варианты опухолевых клеток отбираются в организме, прежде всего, по множеству связанных с выживаемостью in vivo (внутри человека) свойств, в том числе важнейшему свойству опухолевых клеток — их иммунодепрессивной способности, осуществляемой путем защиты себя от эффекторных систем хозяина, неспецифически распознающих чужое с помощью макрофагов, нейтрофилов и натуральных киллеров (NK), путем секреции антигенов, которые подавляют специфический иммунный ответ. Такие опухолевые клетки не экспрессируют антигены тканевой совместимости 1-го класса, необходимые для распознавания их цитотоксическими CD8 Т-лимфоцитами. Известный феномен «ускользания» (escape) состоит в постоянной мутации опухолевых антигенов, когда в результате отбора сохраняются только те опухолевые клетки, которые способны меняться постоянно с большой скоростью, опережая реакции системы иммунитета. Генетическая нестабильность опухолевых клеток, их гетерогенность обеспечивают раку чрезвычайную жизнестойкость. Частота генетических изменений в быстро метастазирующих опухолях в 5–7 раз выше, чем в неметастазирующих. 
Кроме того, J. Bradley и J. McClaskey к феномену «ускользания» относят:
• маскировку опухолевых антигенов избытком антител или иммунных комплексов, вырабатываемых иммунной системой хозяина опухоли;
• снижение или полную блокаду Т-киллеров антителами иммунной системы хозяина опухоли к противоопухолевым антигенам;
• снижение «уровня презентации» опухолевых антигенов макрофагами, приводящее к угнетению продукции противоопухолевых цитокинов (ФНО, интерфероны и т. д.) макрофагами.

Карл Эрик и Ингегерд Хеллстром (Karl Erik and Ingegerd Hellstrom)
Карл Эрик и Ингегерд Хеллстром (Karl Erik and Ingegerd Hellstrom), почетные профессора патологии, пионеры иммунотерапии рака, они были одними из первых среди научных групписследующих моноклональные противораковые антитела

Шведские иммунологи супруги Карл и Ингегард Хеллстрем обнаружили в сыворотке крови больных раком особый фактор, мешающий лимфоцитам атаковать опухоль. Они установили, что этим фактором являются противоопухолевые антитела. Хеллстремы назвали их блокирующими и сформулировали очень популярную сегодня гипотезу блокирующих антител. Согласно этой гипотезе выработка антител, зависит от деятельности гуморальной системы иммунитета, которая находится в своеобразных конкурентных взаимоотношениях с клеточной формой противоопухолевого ответа. Иммунные лимфоциты распознают клетки рака и уничтожают их. А антитела самостоятельно не способны повредить или оказать вредное влияние на опухолевые клетки, но, прикрепляясь к поверхности мембран опухолевых клеток, загораживают и блокируют их от губительного действия иммунных лимфоцитов. В соответствии с гипотезой Хеллстромов судьба опухоли и опухоленосителя зависит от соотношения выработки антител и накопления иммунных лимфоцитов. Перетянет первое — опухоль будет расти, перетянет второе — будет разрушена.

Еще в 50-е годы был описан феномен усиления опухолевого роста (enhancing), который состоит в защите антителами хозяина опухолевых клеток от действия иммунных Т-лимфоцитов. В результате такого отбора выжившие варианты опухолевых клеток, как правило, более резистентны к цитотоксическому действию активированных макрофагов, NK-клеток и Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки приобретают селективные преимущества in vivo, развивая и используя для своей защиты против этих эффектов вполне адекватные и специфические механизмы (например, усиленный катаболизм перекиси водорода в ответ на его продукцию активированными макрофагами и нейтрофилами, а также выброс иммуносупрессора ПГЕ2 при контакте с NK-клетками и макрофагами).
Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли.
Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора, с одной стороны, и пробластомными факторами той же собственной иммунной системы, способствующими росту опухоли, — с другой.
Феномен сложного механизма взаимодействия опухоли и организма ее хозяина был открыт в 1971 году американским ученым Р. Преном.

Ричмонд Прен  (Richmond Prehn)
Ричмонд Прен (Richmond Prehn), профессор отделения патологии Университета штата Вашингтон, США

Ричмонд Прен в убедительных экспериментах показал, что иммунологические механизмы могут вызывать не только разрушение злокачественной опухоли, но в ряде случаев усиливать ее рост. Этот феномен вошел в литературу как термин «иммуностимуляция опухоли». В 1972 году в журнале Science в статье «Иммунная реакция в качестве стимулятора роста опухоли» Прен опубликовал доказательства предположения, что основная роль иммунной реакции в канцерогенезе стимулировать, а не подавлять рост раковых клеток. Также он предположил, что стимулирующий эффект слабой иммунной реакции на рост опухоли может быть необходим для роста опухоли на начальной стадии ее развития.

В настоящее время различают три группы факторов, участвующих в развитии опухоли:
1) антибластомные (противоопухолевые — врожденные и приобретенные иммунологические механизмы уничтожения опухолевых клеток в организме человека);
2) иммунорезистентности (устойчивость опухоли, ее способность избегать или отражать атаки иммунной системы человека — хозяина опухоли);
3) пробластомные (способности иммунной системы усиливать рост опухоли за счет: а) оберегания роста злокачественной опухоли при избирательном подавлении противоопухолевого иммунитета; б) механизмов стимуляции роста опухоли).
Иммунная система реагирует на появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный ответ, направленный на уничтожение опухоли за счет работы компонентов (факторов) противоопухолевой защиты.
Противоопухолевые иммунные факторы:
I. Клеточные:
1) Т-лимфоциты-киллеры;
2) ЕК- и К-клетки;
3) активированные макрофаги;
4) гранулоциты.
II. Гуморальные:
1) специфические антитела;
2) интерлейкины-1 и 2;
3) фактор некроза опухолей (ФНО);
4) интерфероны.
Но развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммунного надзора за счет факторов иммунорезистентности опухоли.

Иммунорезистентность опухоли обеспечивается:
1) слабой иммунногенностью опухолевых антигенов;
2) постоянной модификацией антигенов опухоли;
3) селекцией иммунологически устойчивых клеток;
4) потерей экспрессии антигенов системы HLA класса I;
5) выделением растворимых опухолевых антигенов;
6) экспрессией на поверхности опухолевых клеток и выбросом в межклеточное пространство рецепторов к различным цитокинам;
7) приобретением устойчивости к запрограммированной клеточной гибели за счет: потери рецептора к ФНО, появления на мембране молекулы FasL;
8) продукцией опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО и т. д.
Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная система хозяина начинает выделять пробластомные (способствующие росту опухоли) факторы, которые: а) подавляют иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.
Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:
1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины ПГЕ2.
5. Интерлейкин-10.
6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий:
а) продукцию цитокинов (ИЛ-12);
б) созревание Т-киллеров;
в) экспрессию рецепторов к цитокинам.
Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:
1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
2. Интерлейкины-2 и 6.
3. Гамма-интерферон.
4. Фактор роста сосудистого эндотелия.
5. Иммунодефицитное состояние:
а) нарушение созревания Т-киллеров;
б) нарушение функции антиген-представляющих клеток.

Сложные механизмы взаимодействия злокачественной опухоли и иммунной системы хозяина опухоли отражают важнейшую функцию иммунной системы — регулирование процессов регенерации и размножения клеток. Открытие этой важнейшей функции принадлежит выдающемуся ученому — профессору А. Г. Бабаевой. Возможно, что специфический иммунитет ответствен не за уничтожение злокачественных клеток, а за регуляцию их роста и развития. Механизмы же неспецифической иммунной защиты, согласно последним данным, могут иметь решающее значение в предотвращении онкологических заболеваний. В дополнительном материале к разделу сайта «ОНКОЛОГИЯ» дано объяснение биологического смысла пробластомного и антибластомного компонентов иммунного ответа организма, проявляющихся при канцерогенезе.
Обычно опухоль возникает в тех участках тканей и органов, где в ходе регенерации наиболее интенсивно идет размножение клеток — в так называемых пролиферативных центрах роста. Здесь встречаются менее дифференцированные клетки (клетки-предшественники) и чаще появляются условия для развития клеточной дисплазии с последующей трансформацией в опухоль. Такие центры наблюдаются в периваскулярной ткани, в базальной зоне многослойного плоского эпителия, в криптах слизистых оболочек.
Формирование опухоли, или переход предопухолевых изменений в опухоль, изучено недостаточно. На основании экспериментальных данных можно предположить следующую схему развития опухоли:
нарушение регенераторного процесса;
предопухолевые изменения, характеризующиеся гиперплазией и дисплазией;
возникающая стадийно малигнизация пролиферирующих клеток;
возникновение опухолевого зачатка;
прогрессия опухоли.

Превращение нормальной клетки в трансформированную — процесс 
многостадийный.
1. Инициация. Почти каждая опухоль начинается с изменения ДНК в отдельной клетке. Этот генетический дефект может быть вызван канцерогенами, например канцерогенными веществами (в частности, компонентами табачного дыма), физическими факторами (УФ-излучение, рентгеновские лучи) или онкогенными вирусами. По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их числа 1014 претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важна лишь активация протоонкогенов. Эти повреждения являются наиболее важным фактором, определяющим трансформацию соматической клетки в опухолевую. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора).
2. Промоция опухоли — это преимущественное размножение генетически измененных клеток. Такой процесс может длиться годами.
3. Прогрессия опухоли — это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к проявлению злокачественной опухоли.
Изучение злокачественных опухолей показывает, что на начальных этапах они растут и развиваются медленно. Наибольшая встречаемость различных форм рака отмечается после 40 лет. Можно предположить, что подобное явление не зависит от увеличения с возрастом частоты мутаций, так как по мере старения скорость деления клеток уменьшается, вероятность подобных ошибок падает. Есть предположение, что с возрастом снижается эффективность механизмов, разрушающих мутационно измененные клетки. При этом надо также учитывать и сопутствующее уменьшение количества стволовых клеток, снижение эффективности физиологического обновления — регенерации тканей, роль которого в процессе возникновения опухолей не ясна.
Период от возникновения до клинического установления диагноза занимает (предположительно) при плоскоклеточном раке легкого от 3 до 29 лет (в среднем 10,8 года), при недифференцированном — от 3 до 46,6 года (в среднем 15,9 года), при аденокарциноме — от 2,4 до 40 лет (в среднем 18,5 года). Быстрорастущему раку толстой кишки от одной клетки до опухоли в 6 см нужно 6–8 лет, а медленнорастущему — около 50 лет. Можно предположить, что длительность развития опухоли связана с конкурентной борьбой клеток злокачественной опухоли и системами защиты хозяина опухоли. Как только опухоль нащупывает брешь в защите, она быстро прогрессирует.
Итак, существует «скрытый период» развития опухоли, который охватывает промежуток времени между инициированием канцерогенного процесса и клиническим обнаружением опухоли. Последовательные «многократные толчки», являющиеся ступенями канцерогенеза, происходят в течение первой части «скрытого периода». Он может длиться от нескольких лет до 3 или более десятилетий, в результате чего образуется первая неопластическая — злокачественная клетка. Второй период длится еще несколько месяцев или лет, составляя последний этап скрытого периода. В это время происходят митозы потомков этой клетки и образуется клинически обнаруживаемое новообразование (злокачественный клон, состоящий приблизительно из 109 клеток).
Установлено, что опухоль, развивающаяся (предположительно) из одной первичной клетки диаметром 10 микрон за время, требуемое для 30 удвоений (делений), достигает условно диагностируемого размера, равного 1 см (злокачественный клон, состоящий приблизительно из 109 клеток), — это тот размер, когда опухоль доступна для клинической диагностики. Принято считать, что при весе злокачественной опухоли 1,5 кг происходит гибель больного. К этому времени осуществляется 40 удвоений (обычно максимальное время существования опухоли). То есть до появления первых признаков опухоль проживает большую часть времени — ¾ периода существования системы человек — злокачественная опухоль.
Темпы удвоения разных видов опухоли различны и зависят от целого ряда факторов, индивидуальных особенностей опухоли и организма, в том числе: локализации, вида опухоли, состояния иммунитета и психики (стрессовые ситуации), гормонального статуса (например, в период беременности), потребления необходимых пищевых и противоопухолевых ингредиентов.

10 млн мутировавших клеток существуют в организме любого человека всегда, но под воздействием канцерогенных факторов их количество может увеличиваться, к примеру, в 10 раз и достигать 100 млн. Надо подчеркнуть, что мутации в генах вообще — это естественный процесс, без которого невозможно совершенствование, а главное — приспособление клетки, органа, организма в целом к постоянно меняющимся условиям среды. В общебиологическом плане мутации — это механизм изменчивости, который совместно с наследственностью обеспечивает, с одной стороны, сохранение, а с другой — развитие любого живого организма. И для осуществления возможностей развития в геноме каждой клетки имеются специфические так называемые гены-мутаторы, которые запускают механизм перестроек генома и при необходимости ускоряют их темп. Повреждение генов-мутаторов (например, гена BUB1) приводит к появлению большого числа клеток с генетическими аномалиями. Большинство из этих клеток гибнет либо сразу, либо претерпев несколько делений. Но мутация может дать клетке селективное преимущество, привести к увеличению частоты ее делений. Такая клетка становится родоначальником клона первичных раковых клеток. Справка: хромосомная нестабильность характерна для наследственных синдромов: анемии Фанкони, синдрома Блума и атаксии-телеангиоэктазии. Клинические наблюдения показывают, что при этих заболеваниях очень существенно (более чем в 100 раз) повышается риск развития злокачественных новообразований.

Как правило, возникновение опухоли связано с повреждением регуляторной системы, контролирующей рост и деление клеток. В генетическом аппарате клетки происходит активация протоонкогенов (их известно около 100, они отвечают за развитие и деление клеток), превращая их в онкогены (сверхактивные протоонкогены) — гены-стимуляторы. Активность онкогенов ведет к автономному и неконтролируемому росту опухоли за счет увеличения продукции стимулирующих факторов роста или рецепторов (кодируемых онкогенами), их воспринимающих. С позиций молекулярной генетики при активации протоонкогена происходят: генная амплификация (умножение количества копий гена), транслокация (подставка под мощный промотор) протоонкогенов, точковые мутации, реаранжировка, инсерции в нуклеотидных последовательностях этих генов.
Природой заложена защита в виде противовесов «антионкогенов» — генов-супрессоров. Эти антагонисты онкогенов отвечают за торможение клеточного роста, запуск процессов специализации клетки (превращение в нормальную зрелую) и последующую программируемую клеточную гибель. Гены-супрессоры кодируют цитокины, рецепторы к ним, передатчики сигналов, факторы транскрипции (деления), ферменты, ответственные за поддержание пространственной структуры ДНК, и т. д. Неуправляемый рост клеток невозможен без угнетения или полного выпадения функции генов-супрессоров.

Сегодня в онкологии все более отчетливо звучит мнение, что рак — это не следствие накопления случайных мутаций в клетке. 

Пол Уильям Дэвис Чарльз (Paul Charles William Davies)
Пол Уильям Дэвис Чарльз (Paul Charles William Davies), английский физик, писатель и телеведущий, профессор ряда престижных университетов Англии и США, а также директор Центра фундаментальных понятий в науке (Beyond)

 

Так, Дэвис и его соавтор профессор Чарльз Линьюивер кратко изложили своё видение проблемы рака следующим образом: «Мы предполагаем, что рак – это атавизм, который возникает, когда генетические или эпигенетические неисправности открывают древний «арсенал» уже существующих приспособлений, восстанавливающих доминирование более раннего слоя генов, которые контролировали свободные колонии лишь частично дифференцированных клеток, похожих на опухоли. Существование такого инструментария предполагает, что прогресс новообразования (рака) в организме хозяина явно отличается от нормальной эволюции Дарвина». Можно сказать, что рак – это древняя реакция выживания отдельных клеток в неблагоприятном микроокружении (токсичная среда, нарушения трофики, измененный иммунитет). Такие клетки учатся выживать при постоянных чрезмерных нагрузках, осуществляя клеточную репарацию и постоянное самовосстановление (репликацию).

В онкологии до последнего времени главенствовало представление об исключительно генетической природе рака (рак — болезнь генов, нет опухоли без того или иного повреждения генома). За последние четверть века получено множество доказательств его справедливости. Установлено, что причиной возникновения опухоли и ее последующей прогрессии является накопление в клетках мутаций специфических генов (см. выше). Это приводит к изменению структуры соответствующих белков и, как следствие, либо к не адекватной обстоятельствам стимуляции размножений клеток (активация онкогенов), либо к инактивации генов-супрессоров, тормозящих клеточное размножение, либо к сочетанию того и другого (чаще всего).
Согласно альтернативной (эпигенетической) точке зрения, до последнего времени весьма непопулярной, опухоль — результат не повреждения, а неправильной работы генов (рак — болезнь регуляции генов, болезнь дифференцировки), которая может быть обусловлена метилированием ДНК. Вполне очевидно, что относительный вклад генетических и эпигенетических факторов в конкретные формы опухолей варьирует в широких пределах. В этой связи следует заметить, что эпигенетическая регуляция не исчерпывается одним лишь метилированием ДНК, но включает и другие механизмы и компоненты хроматина, в частности белки с хромодоменом.
Недавние исследования привели, однако, к конвергенции этих, казалось бы, непримиримых позиций. Оказалось, что в канцерогенезе две составляющие — генетическая и эпигенетическая, причем относительный вклад каждой из них в конкретные формы опухолей человека варьирует в широких пределах. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов (в последнем случае имеет место «эпимутация» как эпигенетический эквивалент мутации, вызывающая те же функциональные последствия). Становится очевидным, что канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование).
При канцерогенезе механизм метилирования ДНК существенно нарушается. Наблюдаемое при этом массовое метилирование CpG-островков (неметилированных в норме) обусловлено, по-видимому, не собственно реакцией de novo, а скорее механизмом спрединга, результаты активности которого закрепляются поддерживающим метилированием в ряду поколений опухолевых клеток.
Роль метилирования ДНК в патологии наиболее явно проступает в опухолевой трансформации, когда аберрантная и стабильная инактивация генов-супрессоров приводит к тому же эффекту, что и их физическое повреждение. Это явление было названо эпимутацией, т. е. эпигенетическим эквивалентом генетической мутации. Иногда применяют термин MAGI (methylation-associated gene inactivation).
Параллельно с изменениями генов в перерождающихся клетках происходят геномные мутации — наследственные изменения, связанные с изменением генотипа. Явление кратного увеличения всего набора хромосом в клетке носит название полиплоидия. Полиплоидия была открыта в 1892 году русским ботаником И. И. Герасимовым у зеленой водоросли спирогиры. Оказалось, что подобное повышение содержания ДНК в клетках происходило в ответ на действие неблагоприятных факторов (нагревание, охлаждение, воздействие хлороформом) на водоросли и помогало водорослям выжить в сложных условиях. Очень интересен в этом контексте вывод, сделанный выдающимся генетиком профессором П. П. Иванищуком: «Приспособленность… к изменяющимся условиям… в значительной степени обеспечивается комбинативной изменчивостью, запас которой определяется числом хромосом».

Профессор Г. Автандилов
Профессор Г. Автандилов исследовал ядра опухолевых клеток и обнаружил закономерность, которую назвал «законом ступенчатой стадийности канцерогенеза».

Профессор Г. Автандилов исследовал ядра опухолевых клеток и обнаружил закономерность, которую назвал «законом ступенчатой стадийности канцерогенеза». Согласно этому закону, каждая последующая стадия канцерогенеза отличается от предыдущей увеличением среднего содержания ДНК в ядрах клеток на одну единицу плоидности («код злокачественности»). В клетках нормальной ткани средние значения плоидности не превышают 2,4 с (с — единица плоидности), в клетках доброкачественных опухолей — 2,5–3,4 с. В процессе развития рака возникают пограничные, неинвазивные (не прорастающие в соседние ткани) новообразования, плоидность ядер клеток которых достигает 4,4 с. Опухоли, имеющие средние показатели плоидности (свыше 4,5 с), становятся инфильтрирующими, с нарастающими признаками злокачественности (нарушением дифференцировки, резкой дезорганизацией пораженной ткани, прогрессирующим метастазированием), а также появлением новых биологических свойств. Это карциномы первой (4,5–5,4 с), второй (5,5–6,4 с), третьей (6,5–7,4 с) и четвертой (7,5 с и выше) степеней. Интересно, что полиплоидные клетки появляются как проявление полезной компенсаторно-приспособительной реакции в регенерирующих органах, например, в печени.

Гвидо Крёмер (Guido Kroemer), французский иммунолог и онколог (INSERM)
Гвидо Крёмер (Guido Kroemer), французский иммунолог и онколог (INSERM)

Впервые за последние годы поднял вопрос об огромной устойчивости в злокачественных опухолях популяций полиплоидных раковых клеток, и их нечувствительности к ДНК-повреждающим химиопрепаратам. Он так же обнаружил, что тетраплоидные клетки повреждаются под воздействием известных аспирина и ресвератрола, которые, как известно, никаким неблагоприятным воздействием на нормальные и здоровые клетки человека не обладают.

Онкология сегодня представляет собой искусственно выстроенную и подчиненную коммерческим интересам систему заблуждений. Эта во многом псевдонаучная система игнорирует огромные массивы знаний, которые в этой системе необъяснимы. Например, помимо «не понятных» стволовых раковых клеток и«не замечаемых» полиплоидных раковых клеток, не вызывала в течение десятилетий интереса и роль неохромосом, встречающихся в клетках опухолей. Неохромосома (Neochromosome) — это атипичная внутриядерная структура, которая содержит нуклеиновую кислоту, с увеличенным, в сравнении с нормальной хромосомой, количеством пар нуклеотидов (в 2–3 раза), которая несетувеличенное количество (от 60 до 100 копий) ключевых генов, участвующих в развитии рака.

Профессор Дэвид Томас (David Thomas)
Профессор Дэвид Томас (David Thomas), директор Ракового центра Кингхорн института Гарвана (Австралия)

Присутствие неохромосом в опухолевых клетках обнаруживается в 3%-тахслучаев от всех раковых заболеваний.Наиболее часто неохромосомы обнаруживаются в клетках сарком, липосарком, в некоторых видах опухолей мозга и крови. Автор новейшего исследования этих структур профессор Дэвид Томас из Австралии считает, что неохромосома «служит домом для многих генов, которые заставляют клетки опухоли расти неправильно», и роль этих хромосом в процессеканцерогенеза должна быть тщательно исследована. Надо отметить, что генная инженерия рассматривает возможность искусственного и полезного для человечества изменения наследственной информации, как раз путем создания неохромосом. В природе давно воспроизводиться подобная модификация генома и биологическую сущность этого явления нам еще только предстоит понять.

Недавно было открыто явление быстрого скачкообразного изменения структуры хромосом при канцерогенезе, получившее название «хромотрипсис» (греч. χρῶμα — цвет и τρiψις — фрагментация). Хромотрипсис (chromothripsis) — это одномоментный клеточный кризис (переворот), ведущий к образованию сложных комплексных (иногда охватывающий целую группу хромосом) хромосомных перестроек. Хромосомные перестройки – это тот тип мутаций, при котором хромосомы изменяют свою нормальную структуру, может происходить утрата участка хромосомы, изменение порядка генов участка хромосомы на обратный, повторение участка хромосомы, перенос участка хромосомы на другую и т.д., то есть участки хромосом могут изменить свое положение, потеряться или удвоиться.

Филипп Стивенс (Philip J. Stephens)
Филипп Стивенс (Philip J. Stephens) Институт Сенгера (геномный исследовательский центр в Кембриджшире), Великобритания

Термин «Хромотрипсис» был введён в 2011 году Филиппом Стефенсом и его соавторами по научной публикации результатов обнаруженных геномных перестроек в раковых клетках. В работе проводилось парноконцевое определение нуклеотидной последовательности первичной структуры ДНК клеток опухоли, и было показано, что в клетках различных типов рака (2–3% всех изученных случаев) могут происходить и сохраняться очень сложные перестройки хромосом, образующиеся одномоментно после массивной фрагментации отдельной части генома. 

Хорошо известно, что хромосомные перестройки приводят к изменению генома в целом. В биологическом смысле такие изменения способны внести различия между особями одного вида, что впоследствии в исторической перспективе может приводить к образованию новых видов живых существ и является одним из возможных механизмов эволюции. Ранее американский эволюционный биолог Лей ван Вален, исследуя хромосомные наборы самой известной и первой бессмертной культуры опухолевых клеток человека (HeLa, получена в 1951 г.), обнаружил несоответствие признаков (число, размеры, форма и т. д.) полного набора хромосом клеток HeLa (49–78 хромосом) нормальному кариотипу человека — 46, XX (женский) и 46, XY (мужской).

Лей ван Вален (Leigh Van Valen)
Лей ван Вален (Leigh Van Valen) (1935–2010), почетный профессор Кафедры экологии и эволюции Университета Чикаго (США), автор «гипотезы Черной Королевы» (Red Queen hypothesis)

Известна способность клеток He La сохраняться и размножаться в таких условиях, в которых все остальные культуры нормальных и даже опухолевых клеток выжить не могут.   He La — это линия клеток рака шейки матки (плоского эпителия) человека, со встроенным в их геном папилломавирусом (штамм HPV-16). По приблизительным оценкам во всем мире произведенная масса клеток этой линии превышает 50 тонн, а количество научных статей, где объектом исследования были клетки He La достигает 75.000. Необычайная жизнеспособность этих раковых клеток привела к тому, что множество известных клеточных культур, происходящих из других типов тканей оказались заражёнными этими более агрессивными и живучими клетками. Биологи допускают возможность, что He La могут перемещаться с частицами пыли в воздухе, на недостаточно тщательно вымытых руках и приживаться в культурах других клеток. Учитывая несоответствие числа хромосом у HeLa и людей, определенную экологическую нишу клеток HeLa, а также их удивительную способность сохраняться и размножаться за пределами допустимых условий, Лей ван Вален предположил, что впервые в искусственных лабораторных условиях, созданных человеком, возник новый биологический вид, который он назвал Хелацитоном Гартлера. В честь Стенли М. Гартлера, первого исследователя He La.

Стэнли Майкл Гартлер (Stanley Michael Gartler)
Стэнли Майкл Гартлер (Stanley Michael Gartler) почетный профессор медицины и генетики в университете Вашингтона. Он был первым ученым, представившим убедительные доказательства теории моноклонального происхождения рака

Принимая во внимание иерархию биологической систематики, Хелацитон Гартлера по сути может считаться новым видом одноклеточных организмов, но при этом являться ближайшим родственником человека, относиться к отряду приматов и являться млекопитающим. Клетки He La «самостоятельно» распространяются по всему миру, проникают в лаборатории в разных концах света, заражая другие клеточные культуры.  

Нельзя не заметить, что трансформация нормальных клеток в опухолевые может быть запущена постоянно имеющимися в окружающей среде и даже в самом организме факторами и «технически» представляет собой довольно сложный процесс, который трудно принять как случайный. Мутации происходят в строго определенных локусах, и не в одном гене, а в нескольких. Происходят до 7–10 генных изменений и череда геномных мутаций. Приобретение клеткой злокачественных свойств — результат взаимодействий онкогенов как минимум трех разновидностей: генов иммортализации, трансформации и промоции. Этот процесс трудно представить как цепь накоплений случайных дефектов в геноме, длящийся годы и десятилетия. Ряд исследователей считают, что в опухолевой ткани происходят не спонтанные мутации, а запускаются и стабильно функционируют части программ нормального эмбрионального развития. То есть превращение нормальной клетки в злокачественную связывают с ее эмбрионализацией. Злокачественная опухоль для повышения своей жизнеспособности запускает (частично) более простые, но более эффективные программы (механизмы) эмбрионального развития для обеспечения опухолевой прогрессии (индивидуального развития опухоли).

Надо отметить, что все свойства опухолевых клеток не уникальны, эти свойства характерны и для абсолютно нормальных клеток и тканей и проявляются на определенных этапах жизненного цикла:
1) так, способность к неограниченному делению и аутокринной стимуляции характерна для нормальных стволовых клеток;
2) способность к повреждающему проникновению в прилегающие ткани характерна для трофобласта. Гемохориальный тип плаценты человека характеризуется тем, что третичные ворсины ветвистого хориона при помощи протеолитических ферментов трофобласта последовательно разрушают эпителий эндометрия матки, соединительную ткань и полностью — стенку кровеносных сосудов. В результате в эндометрии образуются углубления — лакуны, в которые изливается кровь из разрушенных артерий. Благодаря этому третичные ворсины омываются материнской кровью. Из этой крови через трофобласт ворсин всасываются питательные вещества в кровь плода, которая циркулирует в сосудах, расположенных в ворсинах. В условиях эксперимента нормальные клетки, взятые из почки роста регенерирующей конечности и помещенные в атипичное место, например внутрибрюшинно, начинают прорастать в соседние органы. На своем месте эти клетки обеспечивают рост конечности после повреждения (эксперимент на саламандрах). Или другой эксперимент на мышах. Например, если неопухолевые клетки нормальной щитовидной железы, активно синтезирующие тиреоглобулин, извлечь из ткани и поместить в легкие этого же животного, то эти клетки начинают размножаться и вести себя точно так, как ведут себя клетки метастазирующей опухоли — прорастают и повреждают ткань легкого;
3) способность к распространению с током крови или лимфы по всему организму. На этом свойстве основано развитие эмбрионов человека. Например, пигментные клетки — меланоциты образуются из скопления клеток, образующих нервный гребень, а затем эти клетки разносятся по всему организму и присутствуют в эпидермисе, надпочечниках, тканях глаза. Клетки трофобласта при беременности разносятся по всему организму матери, а стволовые клетки плода могут жить в организме матери десятилетия.
Можно продолжать перечисление аналогий достаточно долго. Открыт целый ряд необычных эффектов, которые подтверждают предположение, что раковые клетки по своим свойствам похожи на неспециализированные клетки, характерные для ранних стадий эмбрионального развития.

Удивительный результат получили недавно американские биологи. Им удалось клонировать здоровый эмбрион мыши, используя в качестве исходного генетического материала раковые клетки из опухоли головного мозга. Они впервые продемонстрировали, что гены раковой клетки могут дать начало нормальному эмбриону.

Том Каррен (Tom Curran)
Том Каррен (Tom Curran) заместитель директора по науке Детской больницы Филадельфии, профессор патологии и лабораторной медицины в Университете Пенсильвании

Курран с коллегами показал, что из раковой клетки может быть получен клон нормального животного. Tom Curran, работающий в исследовательском госпитале штата Теннесси, произвел те же манипуляции, которые использовали создатели Долли. Разница заключалась лишь в том, что в этом эксперименте в яйцеклетку мыши было введено ядро от опухолевой клеткой, соответственно, с опухолевой ДНК, в которой ряд генов не подчинялся контролю со стороны организма. На первый взгляд развитие плода с использованием такой поврежденной ДНК казалось невозможным. Плод мыши, согласно современным представлениям, не должен был развиться вообще, либо мог развиваться с сильными врожденными дефектами. Однако, как показал эксперимент, цитоплазме яйцеклетки, очевидно, удалось каким-то образом исправить генетические ошибки, в результате чего сформировались вполне нормальные эмбрионы мыши. Процесс проверки и обновления генетического материала при развитии плода получил название «перепрограммирование» (reprogramming). Пока совершенно неясно, что происходит в этот период в клетке, однако ученые предполагают, что, скорее всего, перепрограммирование не способно исправлять сам генетический код, если он поврежден в ходе мутаций. Более вероятно, что данный процесс регулирует развитие эмбриона, подавая сигналы активации для одних генов и выключая активность других. 

Аналогичные результаты были получены профессором Карреном в соавторстве с Джеймсом Морганом на мышах, где ядра из линии клеток медуллобластомы мышей смогли запустить, хотя и с низкой эффективностью, раннее развитие, в результате чего были получены эмбрионы с задержкой дальнейшего развития.

Джеймс Морган (James I. Morgan)
Джеймс Морган (James I. Morgan) председатель Отдела нейробиологии развития, профессор   кафедры анатомии и нейробиологии

Надо отметить, что значительно раньше Беатрис Минц и Карл Ильмензее еще в 1975–76 гг. провели серию уникальных для того времени экспериментов, продемонстрировав возможность потери клетками рака злокачественных свойств. Им удалось встроить клетки крайне агрессивной злокачественной опухоли — тератокарциномы (эту опухоль еще называют эмбриональным раком) от мыши одной генетической линии в бластоцисту (зародыш на раннем этапе развития) здоровой мыши другой линии. В результате из полученной в лаборатории искусственным путем бластоцисты (зародыша) при подсадке в матку развился, во-первых, здоровый мышонок, а пересаженные опухолевые клетки при этом не убили ни плод, ни мать. Во-вторых, родившееся животное и его потомство унаследовали признаки мышей обеих линий. То есть, в теле эмбриона раковые клетки потеряли свои злокачественные свойства, а потомки этих опухолевых клеток сформировали здоровое тело нормальной мышки. Были сделаны важные выводы, что злокачественная опухолевая клетка может быть тотипотентной, выполнять роль нормальной стволовой клетки, нести неповрежденную наследственную информацию об организме, из которого она произошла, и, самое важно, что при определенных условиях злокачественность может стать обратимой.

Беатрис Минц (Beatrice Mintz)
Беатрис Минц (Beatrice Mintz), PhD, профессор-эмбриолог, пионер методов генной инженерии. Одна из первых создала химерных и трансгенных млекопитающих, внесла свой вклад в понимание генетической модификации, клеточной дифференцировки рака, в частности меланомы.

Карл Ильмензее (Karl Oskar Illmensee)
Карл Ильмензее (Karl Oskar Illmensee), австрийский биолог, профессор Университета Женевы, специалист по клонированию животных

Нормальные генетически мозаичные мыши, получили от Беатрисы Минц название аллофенных животных. Польский ученый Анджей Тарковский несколько ранее предложил для обозначения таких индивидов другой термин, который сегодня более распространен, – химеры.

Взрослая аллофенная мышь справа с потомством
Взрослая аллофенная мышь справа с потомством

Когда у мышонка появлялась шерсть, то окраска у него оказалась не белой или черной, как у родителей, а смешанной, с чередующимися черными и белыми пятнами или полосами. Это является одним из наглядных доказательств, что ткани животных-химер мозаичны, а часть дифференцированных клеток происходит из клеток тератокарциномы, которые совместно с клетками нормального происхождения участвуют в построении здорового организма.

Схема эксперимента по получению аллофенных зародышей мышей
Схема эксперимента по получению аллофенных зародышей мышей, путем смешивания в чашке Петри клеток тератокарциномы  с клетками нормальных предимплантационных зародышей на стадии 8–64 клеток

Зародыши — химеры, полученные искусственным путем из опухолевых и здоровых зародышевых клеток, нормально развивались, проходили без аномалий внутриутробный период развития, а позднее после рождения такие мыши нормально росли, размножались и давали жизнеспособное потомство.

Следует подчеркнуть, что если те же клетки опухоли, которые были пересажены в зародыш мыши на ранней стадии развития, трансплантировать взрослому животному, той же чистой линии, то тератокарцинома неизменно начнет свой рост, и достаточно быстро убьёт эту взрослую подопытную мышь. Вывод о возможной утрате клетками рака злокачественных свойств, был крайне важен и открывал перспективы к созданию новой стратегии нетоксичной терапии опухолей. Однако, практических результатов за много лет, прошедших после знаменитого эксперимента достигнуто не было. Дизайн исследования и его реализация все же вызывают много вопросов и сомнений. Карл Ильмензее был участником неприятной истории с обвинением в фальсификации своих научных достижений, когда опубликованные им данные по клонированию животных не получилось воспроизвести в других научных лабораториях.

Впоследствии аналогичные эксперименты были проведены с клетками аденокарциномы молочной железы, плоскоклеточного ороговевающего рака, хондросаркомы (Pierce, Speers, 1988). Другой важный вывод из этого эксперимента заключается в том, что даже высокоагрессивной опухолевой клетке можно возвратить статус нормальной помещением ее в специфические условия. А онкоген при этом, по мнению В. Г. Шапота (1981), элиминируется, например, в результате перемещения мобильного элемента и потери промотора, или репрессируется в результате эпигеномных перестроек.

Ниже приведены данные о потере раковыми клетками злокачественных признаков при изменении условий их микроокружения:
1) Embryonic inductive tissues that cause histologic differentiation of murine mammary carcinoma in vitro. DeCosse J. J., Gossens C., Kuzma J. F., Unsworth B. R., 1975. Получена дифференцировка опухоли молочной железы при непосредственном контакте с мезенхимой и печеночной тканью мышиного эмбриона или при контакте через мембранный фильтр. Через 14 дней культивирования в опухоли появились дольки и протоки.
2) Differentiation of a mouse mammary tumor in vitro. Gossens C. L., Unsworth B. R., 1972. Культивация аденокарциномы из спонтанной опухоли молочной железы мыши с различными тканями мышиных эмбрионов при их непосредственном контакте или контакте через миллипоровый фильтр. Через 14 дней была отмечена дифференцировка клеток. Наиболее активно этот процесс индуцировала эмбриональная мезенхима.
3) Experimental activation of the differentiation ability of malignant cells. Esilern-Aspang F., Kratochwil K., 1963. Культивирование злокачественной куриной саркомы с хордой 4
5-дневного зародыша цыпленка приводило к образованию в саркоматозной ткани участков гиалинового или волокнистого хряща.
4) Proceedings: Differentiation of nephroblastoma. Rousseau-Merck M. F., Nezelof C., 1976. Получили агрегацию клеток нефробластомы и образование канальцев при сокультивировании опухоли с тканями мочеточников и среднего мозга куриных эмбрионов.
Приведенные данные позволяют объяснить феномен спонтанной регрессии опухоли (см. раздел «ОНКОЛОГИЯ»). В результате внешнего воздействия, например сильного стресса, ложной операции, сопутствующей инфекции, проведения биоэмбриотерапии или вакцинации по Троицкой, опухолевые клетки получают некий сигнал, изменяющий их генетическую программу развития, происходит (открытое в лабораторных условиях) перепрограммирование злокачественных клеток — реверсия — превращение раковых клеток в специализированные нормальные. Клетки начинают дифференцировку — специализируются и переключаются на постнатальную программу развития. Опухоль исчезает бесследно.
Потенциал возможностей новых стратегий лечения рака еще предстоит исследовать, но уже очевидно, что препараты, основанные на дифференцировке и нормализации опухолевых клеток:
1) не токсичны;
2) позволяют быстро достичь выраженного эффекта;
3) дают длительные сроки 
лечебного эффекта.

Биология опухолей мало интересует онкологов-клиницистов, много сложного и непонятного, однако нас неминуемо и скоро ждет глубокое переосмысление современных представлений о раке. Например, достаточно неожиданной для специалистов стала информация, что экзосомы, которые выделяют опухолевые клетки, могут переносить микроРНК, и при попадании в определенные здоровые клетки превращать их в опухолевые. Экзосомы – это давно описанные структуры, известно то, что они обеспечивают адресную передачу информации между удаленными клетками, перемещаясь с током крови или лимфы по всему организму, но прямое участие таких структур в канцерогенезе, когда экзосомыне только способствуют размножению опухолевых клеток и их снабжению новыми кровеносными сосудами, но и перепрограммируют на расстоянии здоровые клетки в злокачественные – это крупное открытие. Таким образом, метастазы могут возникать не только из мигрирующих опухолевых клеток или комплексов, но и из нормальных клеток под действием экзосом первичной опухоли. 

Рагху Каллури (Raghu Kalluri)
Рагху Каллури (Raghu Kalluri), профессор и заведующий кафедрой биологии рака в Центре изучения рака имени Андерсена при Техасском университете

В экспериментах под руководством профессора Каллури экзосомы, произведенные клетками человеческого рака молочной железы, вводили здоровым мышам.  У этих подопытных грызунов возникали злокачественные опухоли, состоящие из трансформированных мышиных клеток.  Если же мышам вводили экзосомы от здоровых людей, то опухоли не возникали. Важно, что мыши так же оставались здоровыми, если в экзосомах, которые им вводили в эксперименте от раковых больных, предварительно блокировали синтез микрорегуляторных человеческих РНК.

Следует отметить, что уже в 1937 г. впервые в мире советским ученым была доказана возможность получения опухолей у животных после введения экстрактов из тканей умерших от рака людей. 

Леон Манусович Шабад
Леон Манусович Шабад, профессор, академик АМН СССР, один из основоположников и создателей отечественной экспериментальной и профилактической онкологии

Шабад при вскрытии умерших от рака людей извлекал печень (печень была свободна от опухоли или видимых метастазов), получал из нее бензольный экстракт, затем отгонял из экстракта бензол и в виде водной нетоксичной суспензии вводил извлеченное вещество подопытным мышам. Через некоторое время в месте введения у животных возникал рак или саркома.  В ходе дальнейших исследований было установлено, что образование злокачественных опухолей вызывали так же экстракты из легких и желчи больных раком. Действующий фактор находился в неомыляемой фракции, и, вероятно, мог быть стероидом. Интересно, что экстракты тканей пожилых людей, умерших не от рака, так же могли вызывать злокачественные опухоли у животных, но значительно реже.

Шабад с коллегами обнаружили так же, что водно-солевые экстракты уже из самих раковых опухолей человека способны вызывать злокачественные новообразования после подкожной инъекции у подопытных животных в месте введения. Не смотря на многие открытые вопросы, Шабад на основе этих экспериментов сформулировал концепцию об эндогенных бластомогенных веществах. М. О. Раушенбах и другие ученые развивали это интересное направление, но серьезного дальнейшего развития оно все же не получило.

 


Главная | Биоискусственные органы | Регенеративная медицина | Меланома | Рак молочной железы | Рак легких | Контакты  

© 2008–2016, Лаборатория инновационных биомедицинских технологий
Приём пациентов проходит по адресу: Москва, Каширское шоссе, дом 12
Тел.: +7 (495) 226–95–57
© 2008–2016, Laboratory of Innovative Biomedical Technologies
Phone: +7 (495) 226-95-57
Электронная почта: limbt@list.ru
Яндекс.Метрика Индекс цитирования