+7 (495) 226-95-57
E-mail: limbt@list.ru
Лаборатория инновационных биомедицинских технологий 
  English О нас | Услуги | Онкология | Перспективные исследования | Патенты | Контакты  
Рак лёгких | Меланома | Стволовые клетки и рак | Офтальмология | Инсульт  

Главная
Лечение рака
Биология опухолей
Альтернативное лечение рака
Ишемия нижних конечностей
Крионика
Лечение инсульта
Лечение облысения
Стволовые клетки
Технологии
Исследования
Лечение детских травм
Контакты
*** Cancer treatment

 Руководитель Лаборатории Ковалёв А.В.

 Наши комментарии

Меланома
Меланома происходит от лат. melanoma или др.-греч. μέλας — слов, переводимых как «чёрный». Относится к чрезвычайно злокачественным опухолям. Развивается из особых клеток меланоцитов — пигментных клеток, способных синтезировать аморфные высокомолекулярные пигменты меланины. Это самая опасная из трех существующих разновидностей рака кожи. Меланома преимущественно образуется в коже, реже — на сетчатке или радужке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка) и совсем редко в связках, апоневрозах и мозговых оболочках. Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека часто рецидивирует и быстро разносится из места первичного образования с током лимфы и крови во многие органы (чаще в лимфатические узлы, печень, легкие, кости, головной мозг).

Меланоциты — это пигментные клетки позвоночных животных и человека, синтезирующие, а также «вмещающие» пигмент меланин. Существуют: 1) свободные меланоциты, которые находятся в коже, волосяных фолликулах, мозговых оболочках, сосудистой оболочке глаза, строме радужки глаза, надпочечниках, они происходят из нервных валиков, откуда в период закрытия нервной трубки мигрируют в разные части тела в виде бесцветных подвижных клеток — меланобластов;
2) эпителиальные меланоциты пигментного эпителия сетчатки, радужки и цилиарных складок глаза, происходящие из клеток первичного глазного зачатка.
Синтез меланинов осуществляется на специальных органоидах меланоцитов — меланосомах, которые содержат фермент тирозиназу. После заполнения меланином меланосомы превращаются в инертные водонерастворимые пигментные гранулы. Их число, форма и интенсивность окраски, как и общая окраска тела, регулируются генетически. У альбиносов меланоциты бесцветны; меланины в них не синтезируются из-за дефекта гена, ответственного за образование фермента — активной тирозиназы.

Способность меланомы быстро метастазировать связана с особенностями возникновения и распространения по телу этих популяций клеток в процессе эмбрионального развития человека. Меланоциты в процессе формирования зародыша происходят из клеток нервных валиков, которые участвуют в образовании нервной системы. В период закрытия нервной трубки предшественники меланоцитов — бесцветные подвижные клетки — меланобласты перемещаются на большие расстояния от места появления к своим постоянным позициям (равномерно распределяясь в коже, слизистых и т. д.). Поэтому неудивительно, что высокая способность к распространению по организму просыпается в меланоцитах при обретении ими злокачественных свойств. Предотвратить фатальное распространение злокачественных опухолевых клеток меланомы в теле больного меланомой невозможно.

Необычно и то, что, с одной стороны, меланин меланоцитов является сильнейшим природным адаптогеном — веществом, защищающим организм от широкого спектра вредных воздействий физической, химической и биологической природы. Является мощнейшим антиоксидантом, снижает накопление радионуклеидов в организме, защищает от ультрафиолетовых лучей, стрессов и даже раковых заболеваний. С другой стороны, клетки, его, производящие, могут становиться источником формирования одной из самых опасных и агрессивных злокачественных опухолей человека.

Прототипы разрабатываемых Лабораторией новых технологий биотерапии метастазирующей меланомы.Professor David A. Berd Thomas Jefferson University Jefferson Medical College Department of Medical Oncology (USA).
Professor David A. Berd, Thomas Jefferson University Jefferson Medical College Department of Medical Oncology (USA).

В США профессором Дэвидом Бердом разработана и успешно применяется аутологичная терапевтическая вакцина, против меланомы, основанная на модификации собственных опухолевых клеток больного меланомой гаптеном динитрофенилом. Для изготовления вакцины используют клетки опухоли самого пациента. Опухоль предварительно удаляют в ходе операции и передают в лабораторию, где антигены меланомы модифицируют динитрофенилом и добавляют вакцину против туберкулеза, приготовленную из штамма живой коровьей туберкулезной палочки, которая ослаблена при специальном выращивании в искусственной среде и не опасна для человека (бацилла Кальметта — Герена, или БЦЖ). Динитрофенол и БЦЖ усиливают иммунный ответ онкологического пациента на вакцинацию. Противомеланомная вакцина вводится внутрикожно многократно и инициирует уникальные реакции — воспаление и рассасывание вторичных отдаленных очагов метастазирующей меланомы. Выживаемость больных значительно выше, чем при других методах лечения (по сравнению с терапией интерферонами и интерлейкинами). Вакцина профессора Дэвида Берда используются нами как прототип.

Berd D., Sato T., Maguire H. C. Jr, Kairys J., Mastrangelo M. J. Immunopharmacologic analysis of an autologous, hapten-modified human melanoma vaccine. J Clin Oncol. 2004 Feb 1;22(3):403-15. Epub 2003 Dec 22.

Профессор С.А. Розенберг, Национальный институт раковых заболеваний (США).
Профессор С. А. Розенберг, Национальный институт раковых заболеваний (США)

В американском Национальном институте рака (National Cancer Institute) во главе с доктором Стивеном Розенбергом (Steven Rosenberg) была разработана и применена в клинике принципиально новая клеточная технология борьбы с меланомой. Были отобраны 17 пациентов с метастазирующей меланомой. Все эти больные не поддавались лечению с помощью обычных методов — лучевой и химиотерапии и, по прогнозам врачей, должны были умереть в течение трех-шести месяцев. Из крови этих пациентов были выделены лимфоциты, которые после клонирования в биореакторах подверглись генетической модификации. В лимфоциты был встроен ген белка «рецептора Т-клеток». Этот ген был получен от людей, устойчивых к раковым опухолям. После этих действий генетически измененные собственные лимфоциты обрели способность распознавать и уничтожать раковые клетки и были возвращены в организм пациентов. С помощью нового метода удалось добиться регресса меланомы у двух больных — мужчин в возрасте 52 и 39 лет. Спустя 18 месяцев после лечения опухоли рассосалась, и оба пациента не имеют никаких признаков заболевания в течение всего срока наблюдения. Однако в остальных 15 случаях такая терапия не оказалась успешной.

Ведущий научный сотрудник Института иммунологии МЗ РФ, доктор медицинских наук В. И. Новиков.
В. И. Новиков, ведущий научный сотрудник Института иммунологии МЗ РФ, доктор медицинских наук

В. И. Новиков обнаружил фактор, секретируемый клетками лимфатических узлов на самых ранних стадиях развития иммунных реакций (АИМ). Фактор обладает антиген-специфическими свойствами и осуществляет контроль над работой центрального органа иммунитета — костного мозга. Введение опухолевых антигенов с АИМ в 6–10 раз усиливало эффект разрушения опухолевых клеток. По мнению авторов, механизм действия АИМ не связан с прямым разрушительным влиянием на опухолевые клетки, а обусловлен активацией киллерных механизмов защиты.

По подсчетам врачей, 5,4% случаев злокачественной меланомы, фиксируемых в Европе, вызваны желанием получить идеальный загар. В наибольшей опасности находятся лица младше 25 лет. Вероятность развития злокачественной меланомы удваивается, если человек регулярно загорает до 35-летнего возраста. Ежегодные посещения солярия увеличивают риск появления очень опасной формы рака на 3%, и риск этот необратим.

Университет Миннесоты
Американские онкологи Университета Миннесоты окончательно доказали вред загара в крытых соляриях для кожи — по их словам, такой загар повышает риск меланомы, самой серьезной формы рака кожи.

Professor Erin Warshaw, MD, Chief, Dermatology Mpls VAMC, Co-Director Occupational and Contact Dermatitis Clinic, HCMC
Professor Erin Warshaw, MD, Chief, Dermatology Mpls VAMC, Co-Director Occupational and Contact Dermatitis Clinic, HCMC

Врачи провели трехлетнее обследование среди свыше 2 тысяч человек в возрасте от 25 до 59 лет и установили, что у людей, которые используют любой тип солярия любое количество времени, на 74% чаще развивается меланома. Кроме того, частые посетители соляриев в 2,5–3 раза чаще имеют кожную меланому, чем те, кто никогда не использовал солярий.

Center for Cancer Research Fred Hutchinson

Кассиан Йи , Cassian Yee Professor of the Center for Cancer Research Fred Hutchinson.
Кассиан Йи (Cassian Yee), профессор Центра исследования рака Фреда Хатчинсона

Почти все попытки стимулировать иммунную систему завершаются одинаково: фантастическими успехами в отдельных случаях на фоне общего поражения. В 2008 году ведущий специалист по адаптивной иммунотерапии Кассиан Йи из Центра исследования рака имени Фреда Хатчинсона сообщил об уничтожении опухолей у 52-летнего пациента с меланомой на поздней стадии в результате извлечения из его крови редких лейкоцитов, сопротивлявшихся раку, кропотливой работы по их выращиванию в лабораторных условиях, а затем возвращения миллиардов этих клеток в организм больного. Спустя три года мужчина полностью победил рак. Но еще восьмерым эта процедура не помогла или помогла лишь кратковременно. «Это типично для иммунотерапии — как правило, она не спасает, но в редких случаях успеха люди живут долгие годы», — комментирует онколог Энтони Рибас из UCLA.

Stephen Whitehead, Chief Executive Officer, ABPI
Стефан Вайтхед (Stephen Whitehead), исполнительный директор Ассоциации британской фармацевтической промышленности (Chief Executive Officer, ABPI)

Стефан Вайтхед, исполнительный директор Ассоциации британской фармацевтической промышленности, считает, что настоящие прорывы в науке случаются редко, а медицина традиционно фокусируется на постепенном совершенствовании. На сегодняшний момент, чтобы создать новый препарат, уходит в среднем 12–15 лет и полтора миллиарда долларов. Несложно посчитать, сколько препаратов РФ способна будет создать через 15 лет.

Медицинский Центр Рака Университета Раш
Говард Кауфман (Howard Kaufman), MD, FACS
Говард Кауфман (Howard Kaufman), MD, FACS.
Директор программ Медицинского центра рака Университета Раш, главный хирург-онколог и профессор хирургии в Колумбийском университете колледжа врачей и хирургов. Основное внимание уделяет исследованиям меланомы и иммунотерапии опухолей. Главный исследователь вакцин OncoVEX (GM-CSF) и Gp100:209-217 (210M) при III и IV стадиях меланомы. 

Национальный институт рака (США)
Национальный институт рака (США) является основным спонсором исследований противомеланомной вакцины Gp100:209-217 (210M). Это синтетическая вакцина против меланомы — пептид, а именно: часть гликопротеина 100 (gp100), состоящая из аминокислотных остатков с 209 по 217. Gp100 — гликопротеин-антиген на мембране опухолевых клеток, обнаруживаем   случаев заболевания меланомой. 210М обозначает положение аминокислоты в этом пептиде с заменой на метионин.

Терапевтические вакцины против рака предназначены для воздействия на иммунную систему онкологического больного, чтобы помочь ему бороться против опухоли. Направленная стимуляция иммунного ответа против рака с использованием вакцин остается сложной задачей. Кауфман предположил, что сочетание вакцины с высокими дозами интерлейкина-2 может существенно улучшить результаты лечения. Вакцинация gp100:209-217(210M) приводила к значительному повышению количества циркулирующих в крови больных меланомой цитотоксических Т-клеток. Причем исследование этих клеток in vitrum продемонстрировало их высокую эффективность в уничтожении клеток меланомы. Возникла гипотеза, что действие вакцины с таким цитокином, как интерлейкин-2, может быть синергетическим. Тем более что препарат интерлейкин-2 уже был одобрен для лечения метастатической меланомы.

При проведении клинических испытаний у около 16% больных — участников исследования, получавших комбинированное лечение, произошло сокращение размеров очагов меланомы на 50% или более по сравнению с 6% пациентов, которые получали только интерлейкин-2.

Продолжительность периода стабилизации процесса у двух групп пациентов была различной. В группе принимавших комбинацию препаратов опухоль не росла в течение 2,2 месяца, по сравнению с 1,6 месяца при приеме только интерлейкина. Пациенты, получавшие комбинацию препаратов, также жили в среднем дольше на семь месяцев, чем те, которые получали только интерлейкин-2. 

Вакцина gp100:209-217(210M) эффективна только для пациентов, имеющих определенный иммунный тип тканей, называемый HLA-A2, который присутствует примерно у половины белого населения Америки.

AMGEN
Говард Кауфман руководит общенациональными клиническими испытаниями экспериментальной вакцины против меланомы — OncoVEX. Права на OncoVEX принадлежат американской биотехнологической компании «Amgen Inc.», которая приобрела частную биотехнологическую компанию «BioVex Group Inc.», разработчика вакцины OncoVex. Вакцина предназначена для профилактики и лечения метастатической меланомы. Вакцина представляет собой онколитическй рекомбинантный вирус простого герпеса человека типа 1 (ВПГ, talminogene laherparepvec), который несет генетический код человеческого цитокина — гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), который обладает свойствами стимулировать иммунную систему и проявлять противоопухолевую активность. После введения в организм больных меланомой онколитический вирус избирательно заражает и размножается в опухолевых клетках, тем самым вызывая лизис клеток меланомы. Кроме того, гибели опухолевых клеток после заражения вирусом предшествует этап активного воспроизводства внутри опухолевых клеток цитокина GM-CSF, который при вирус-опосредованной гибели клеток опухоли попадает в межклеточное пространство и существенно стимулирует собственные цитотоксические Т-лимфоциты больных меланомой. Во II фазе клинических исследований эффективность препарата отмечалась у 26% больных. Причем показано, что при инъекциях OncoVEX даже в отдаленные от очага развития опухоли участки кожи наблюдается противоопухолевый ответ, что говорит о вероятной системной активности разрабатываемого лекарственного средства. В настоящее время эта вакцина проходит III фазу клинических исследований.

 

МЕЛАНОМА. ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ

Меланома — одна из наиболее злокачественных опухолей, способна быстро распространяться по организму лимфогенным и гематогенным путем. При метастазировании меланомы перспективы излечения очень безрадостны. Применение химиотерапии, хирургии и лучевой терапии может иногда несколько улучшить качество жизни больного, но это не продлевает жизнь больше, чем всего лишь на несколько месяцев (Sompayrac L., 2006). Медиана выживаемости при метастазирующей меланоме составляет 6–7 месяцев. Стандартной схемы лечения нет (Casciato D. A., Wagner Jr., R. F., 2004).

При наличии множественных метастазов меланомы (генерализация процесса) обычно предлагают провести регионарную или (и) системную химиотерапию дакарбазином (DTIC) или кармустином (BCNU), ломустином (CCNU), цисплатином, тамоксифеном или циклофосфаном. Пациент и его родственники, как правило, не знают того, что известно врачам, а именно что спасти больного химиопрепаратами, какими бы новейшими они ни были, невозможно. По мнению многих исследователей рака, химиотерапия является устаревшей методикой лечения, от которой следует, отказаться как можно скорее, поскольку ее применение очень часто убивает больного гораздо быстрее, чем рак. В среднем же подсчитано, что химиотерапия способна продлить жизнь пациента лишь на 2–3% в сравнении с тем сроком, который он бы прожил вовсе без какого-либо лечения (http://www.medlinks.ru/article.php?sid=47644>).

«По мнению ученых, химиотерапия до сих пор применяется лишь потому, что она очень выгодна. На сегодняшний день 75% дохода, которые получают онкологи, состоит в продаже или получение процента от продаж препаратов, применяющихся в химиотерапии. Ни одна из альтернативных методик лечения раковых опухолей на сегодняшний день не способна предложить врачебному сообществу аналогичной материальной выгоды. Вывод выглядит несколько циничным, однако не исключено, что он может иметь что-то общее с действительностью» (В. Воротников, по материалам Natural News).

Актуальность разработки новых стратегий биологического лечения крайне высокая, учитывая постоянный рост заболеваемости меланомой, что является одной из основных проблем современной онкологии. Так, по данным официальной статистики США, если в 1930 году риск заболеть меланомой в течение жизни составлял 1 из 1500, то уже в 1980 году он составлял 1 из 250, а в 2004 — 1 из 65.

Часто назначают иммунотерапию. При генерализованной меланоме применяют интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин-2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Однако известно, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии только у более легкой группы пациентов с хирургически удаленной первично ограниченной опухолью. Ряд побочных действий интерферонов вообще часто вынуждает больных отказаться от подобного лечения: развиваются боли в мышцах, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, боль в спине и суставах, снижение аппетита, тошнота, довольно часто — рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, «металлический» привкус во рту, сухость во рту, боль в животе, уменьшение массы тела, запоры, метеоризм, изжога и т. д. А также боли в грудной клетке, головокружение, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания, беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц, «пелена» перед глазами и т. д. Часто развиваются сильнейшая депрессия и склонность к суициду.

Отдельно следует остановиться на терапии иммуноглобулинами. Во-первых, существует так называемый эффект экранирующих антител. Этот эффект неблагоприятен для пациента. Антитела окружают клетки опухоли и закрывают их от атаки иммуноцитами, что ускоряет рост опухоли. Автор метода терапии иммуноглобулинами профессор-иммунолог Иегуда Шеффилд объяснял, что этот метод редко эффективен, причем для подавления опухоли необходимо использовать иммуноглобулины, полученные не менее чем от 20 000 доноров. В другом случае эффект вообще отсутствует. Очевидно, что подобный препарат практически не доступен.

Идея использовать для лечения цитокины, как, например, фактор некроза опухолей (ФНО), не новая. Казалось бы, все просто. Фактор некроза опухоли должен уничтожать опухоль. Но на практике этого не происходит. Почему? Опухоль способна крайне эффективно противостоять всем системам противоопухолевой защиты организма. Причем сама опухоль может в огромных количествах синтезировать тот же ФНО, вызывая развитие паранеопластических синдромови либо в огромных количествах вырабатывая рецепторы к ФНО. «Облако» этих рецепторов, окружая опухоль, надежно защищает опухоль от повреждения. Более того, особенностью цитокинов является двойственность действия, которое зависит от микроокружения клеток, и возможно вместо подавления простимулировать рост опухоли.

Циторедуктивные операции (когда удаляется только часть опухолевой массы из организма), проводимые с целью уменьшить общее количество клеток опухоли и восстановить чувствительность опухоли к химио- или иммунотерапии, а также многие вакцины в предлагаемых схемах лечения малоэффективны.
Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания составляет около 6–8 месяцев, а пятилетняя выживаемость не превышает 5%.

Эффективность лечения метастазирующей меланомы крайне низка даже в ведущих клиниках мира. Объем рынка средств против меланомы оценивается в 775 млн долларов в год, а эффективных препаратов пока нет. Так, на последнем ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) американские ученые заявили, что ими были создан препарат «Вемурафениб» (Vemurafenib), воздействующий на генетическую мутацию в клетке, которая примерно в половине случаев является причиной заболевания меланомой. В США от этого заболевания ежегодно умирают около 9 тысяч человек. По словам руководителя проекта доктора Пола Чэпмэна из нью-йоркского Центра раковых исследований имени Слоуна Кеттеринга, в тестировании нового препарата приняли участие 675 больных в разных странах, у которых была обнаружена неоперабельная меланома в прогрессирующей стадии. В ходе клинических испытаний исследователи сравнивали действие «Вермурафениба» с «Декарбазином», препаратом, используемым в химиотерапии при лечении рака кожи. Из тех больных, которым дважды в день давали таблетки «Вермурафениба», через полгода в живых остались 84%. Пол Чэпмэн считает этот результат «поразительным и крайне важным статистически». Конечно, никто из пациентов не вылечился, и подобный результат в нашей лаборатории не считается поразительным.

Стоимость препаратов для лечения также весьма высока и, разумеется, не способна оправдать ожидания пациентов. Новый антираковый препарат «Ервой» стимулирует иммунную систему организма на борьбу с метастатической меланомой и уже одобрен в США для клинического применения. Стоимость полного трехмесячного курса лечения составляет 120 тысяч долларов.

Меланома. Лечение меланомы

Что делать, если меланома распространилась по организму? В нашей лаборатории разработаны 3 синергичные стратегии спасения пациентов с меланомой IV стадии:

  1. применение многофункционального противомеланомного препарата на основе пептидов и гликопротеинов плаценты;
  2. клеточная терапия (клонирование и введение противоопухолевых лимфоцитов);
  3. проведение терапевтической вакцинации на основе антигенов клеток собственной опухоли.

Лечение меланомы: примеры

Клинические эффекты, достигнутые при биотерапии метастазирующей меланомы

Пациентка М. Н., 55 лет (Саратов)
История болезни: Меланома кожи на внутренней поверхности бедра обнаружена в 2005 году. Опухоль была удалена хирургическим путем. В 2006 году — рецидив рядом с рубцом. Произведена операция. В конце 2008 года был обнаружен метастаз в регионарном лимфатическом узле. Произведена операция по удалению опухоли и регионарных лимфатических узлов с окружающими тканями. Проведено 3 курса химиотерапии. Обнаружены множественные метастазы: в головной мозг, селезенку. Состояние быстро ухудшалось. Нейроонкологи предприняли попытку радионожом удалить метастазы.
Лечение меланомы: В феврале 2009 года начат курс биоэмбриотерапии. Удалена селезенка. Состояние М. в течение 2 месяцев существенно улучшилось, что позволило вернуться к обычному образу жизни и воспитанию внуков.

Пациент Щ. В., 42 года (Москва)
История болезни: В 2005 году обнаружена меланома кожи грудной стенки. Произведена радикальная операция по удалению злокачественной опухоли. Рецидив опухоли в 2007 году. Обнаружены метастазы в подмышечных лимфатических узлах. Произведено иссечение метастазов опухоли с окружающими тканями. Начат курс лечения рофероном. Рецидив в 2008 году. В 2009 году обнаружены множественные метастазы в печени и позвоночнике. На фоне противоопухолевой терапии — прогрессирование заболевания. Выписан домой, не вставал, каждые 3 часа вводили обезболивающий препарат.
Лечение меланомы: В 2009 году начат курс биоэмбриотерапии. В течение 2 недель прекратились боли, появился аппетит. Через 4 месяца после первой инъекции вакцины пациент смог вернуться к своей работе водителем.

Пример регрессии распространенной, устойчивой к стандартным противоопухолевым методам лечения, метастазирующей меланомы под действием биотерапии

Пример регрессии распространенной, устойчивой к стандартным противоопухолевым методам лечения, метастазирующей меланомы под действием биотерапии.

Пример регрессии рецидива опухоли
Пример регрессии рецидива опухоли при распространенной, устойчивой к стандартным противоопухолевым методам лечения и таргетному препарату «Вемурафенибу», меланоме под действием только биотерапии.

Особенностью комплексной биотерапии является отсутствие побочных явлений. Лечение меланомы в большинстве случаев сопровождается улучшением самочувствия пациента и нормализацией лабораторных показателей при динамическом наблюдении.

Итак, когда три основных самостоятельных метода специального лечения онкологических больных, а именно хирургический, лучевой, химиотерапевтический, или их комбинация уже не могут ни теоретически, ни практически спасти больного с диссеминированной меланомой, больному остается жить всего несколько месяцев. Что можно предпринять?

Очевидно, что ученые пробуют найти способ спасения таких больных в совершенствовании методов лечения, первоначально отнесенных онкологами ко второстепенным. К второстепенным методам отнесли биотерапию, которая включает в себя две разные стратегии лечения рака: таргетную терапию и иммунотерапию. Почему же потенциально самая перспективная и, вероятно, в будущем основная стратегия лечения опухолей отнесена к малозначимым в онкологии технологиям? Во-первых, пока во многом непонятна биология опухолевого роста. Молекулярная биология и иммунология рака для практических врачей сложны. А во-вторых, пока еще поддерживается мнение, что биологические методы воздействия на рак неэффективны, например, в сравнении с эффективностью химиотерапии. Попробуем разобраться на примере меланомы.

Итак, идея таргетной терапии в онкологии состоит в создании лекарственного препарата, который точно поражает заданную цель — одну определенную молекулу, которая может быть ответственна либо за развитие рака, либо за формирование злокачественных признаков раковых клеток, либо поддерживающая возможность существования злокачественной опухоли в организме больного. За счет таргетного препарата в раковой клетке повреждается ключевое молекулярное звено — одна деталь (молекула) с прицелом на то, что эта поломка будет значимой и разрушит более сложную структуру — раковую клетку и, соответственно, инактивирует злокачественную опухоль. В итоге будет достигнут лечебный эффект — спасение больного раком.

В 2011 году были разрешены к применению в онкологии 2 новейших таргетных препарата для лечения — «Вемурафениб» и «Ипилимумаб».

Анализ эффективности «Вемурафениба» (синонимы: Vemurafenib, Zelboraf) — нового биотерапевтического таргетного препарата для лечения меланомы.

Американское общество клинической онкологии в Чикаго

В 2011 году на съезде Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) руководителем III фазы клинических исследований (BRIM3) Полом Чэпмэном (Центр раковых исследований имени Слоуна Кеттеринга, США) было заявлено о создании принципиально нового препарата «Вемурафениба», который воздействует на определенную генетическую мутацию в клетке. Эта мутация гена присутствует почти в половине случаев заболевания меланомой. В испытании нового препарата приняли участие 675 больных в разных странах, у которых была обнаружена неоперабельная меланома в прогрессирующей стадии IIIC-IV. В ходе клинических испытаний сравнивалась эффективность лечебного действия «Вемурафениба» с «Дакарбазином», наиболее эффективным препаратом, используемым в стандартной монохимиотерапии при меланоме.

Пол Чэпмэн (Paul B. Chapman, MD, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)
Пол Чэпмэн (Paul B. Chapman, MD, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)

Справка:
«Дакарбазин» — противоопухолевый цитостатик, обладающий двойственным механизмом действия на все делящиеся клетки в организме. 1) За счет алкилируюших свойств нарушает стабильности ДНК. 2) В качестве пуринового аналога подавляет синтез ДНК, обладает свойствами антиметаболита. «Дакарбазин» — сильный токсин и канцероген. Длительное применение этого препарата приводит к развитию вторичных злокачественных опухолей. Нужно подчеркнуть, что химиопрепараты поражают не только опухоль, но и весь организм больного.

При генерализованных формах меланомы применяют ряд известных противоопухолевых препаратов с различной эффективностью. По официальным данным, эффективность «Дакарбазина» в лечении меланомы составляет 20–22%, у производных нитрозомочевины — 15–24%, и у препаратов на основе платины — 15–20%. На основе этих препаратов создаются схемы комбинированной химиотерапии. Наиболее чувствительными в порядке убывания являются метастазы меланомы в кожу и подкожную клетчатку, лимфатические узлы, легкие, наименее чувствительными — метастазы в печень, головной мозг и особенно в кости. Можно обратить внимание на существенную разницу в эффективности «Дакарбазина», указанную производителем (20–22%) и полученную в исследованиях «Вемурафениба» в контрольной группе пациентов — 5,5% (см. ниже).

«Рош Холдинг АГ» (Roche Holding AG)
Швейцарская фармацевтическая компания «Рош Холдинг АГ» (Roche Holding AG) — производитель препарата Zelboraf. «Вемурафениб» выпускается под коммерческим названием «Зелбораф» (Zelboraf) в виде таблеток 240 мг. «Мы вдохновлены результатами исследования BRIM3, которые показали, что 
"Вемурафениб" не только увеличивает продолжительность жизни пациентов и снижает риск ухудшения заболевания, но и приводит к существенному уменьшению опухоли, что является важным результатом для терапии меланомы, этого крайне агрессивного онкологического заболевания», — сказал доктор Хал Баррон, глава международного направления по разработке лекарственных препаратов и главный исполнительный директор по медицине компании «Рош».

БИОЛОГИЧЕСКИЕ  ОСНОВЫ  СОЗДАНИЯ  «ВЕМУРАФЕНИБА»
Стратегия блокировки протеина — продукта протоонкогена B-Raf, известного как протеин киназа (serine/threonine-protein kinase B-Raf), принадлежит англичанам Ричарду Марэ и Кэролайн Спрингер. Клетка для того, чтобы активироваться и начать делиться, должна получить специальный сигнал извне. Далее сигнал передается по так называемому сигнальному пути — это каскад биохимических реакций, сопровождающих передачу внешнего сигнала с мембранного рецептора на поверхности клеточной мембраны к ядру. Передача сигналов может идти по короткой или длинной цепи (через активацию другого каскада), быть прямой или непрямой. Клеточный сигнальный путь Ras/Raf/MEK/ERK — ключевой регулятор клеточной пролиферации и выживания. Мутации вдоль всего этого пути были идентифицированы в меланоме. Активирующие мутации ведут к повышенной клеточной пролиферации и устойчивости к запрограммированной клеточной гибели. Ras-протеин присоединен к внутренней клеточной мембране, а Raf, MEK и ERK — цитозольные протеины. Ras-мутации наблюдаются у 10–20% пациентов с меланомой и могут активировать Raf и P13K (фосфоинозитид-3 киназа)-каскады.

Схема-иллюстрация последствий мутации  B-RAF на клеточный цикл меланоцитов
Схема-иллюстрация последствий мутации B-RAF на клеточный цикл меланоцитов

Richard Marais (Ричард Марэ), professor of Molecular Oncology at the Institute of Cancer Re-search in London
Richard Marais (Ричард Марэ), professor of Molecular Oncology at the Institute of Cancer Re-search in London

Белок BRAF — белок, состоящий из 766 аминокислот, — ключевой элемент сигнального пути RAS-RAF, обеспечивающий рост и существование клеток. Мутации в гене B-RAF вызывают гиперактивацию этого пути, что может привести к чрезмерной пролиферации и злокачественной трансформации клеток. Самая распространенная мутация в Ras/Raf/MEK/ERK-пути наблюдается именно в BRAF, одном из трех генов Raf. В 2002 году Davies и коллеги первыми описали активирующую мутацию в протоонкогене B-Raf, который приводит к повышенной активности B-Raf-киназы. «Вемурафениб» работает только у больных меланомой, у которых раковые клетки имеют мутацию BRAF V600E (то есть аминокислота валин в номер позиции 600 внутри белка B-Raf заменена глутаминовой кислотой). Около 60% меланом имеют эту мутацию. Препарат также имеет эффективность против более редкой мутации BRAF — V600K. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются «Вемурафенибом».

Однако BRAF-мутация выявляется в 70–80% обычных доброкачественных приобретенных меланоцитарных невусов. А также обычно отсутствует в меланомах, которые наблюдаются в несолнцеэкспонированной коже. Поэтому очевидно, что BRAF-мутация — не единственная и не главная мутация, приводящая к возникновению и развитию меланомы. Об этом создатели препарата скромно умалчивают.

Caroline Springer (Кэролайн Спрингер), Professor of Biological Chemistry at the Institute of Cancer Research in London
Caroline Springer (Кэролайн Спрингер), Professor of Biological Chemistry at the Institute of Cancer Research in London

«Мы знаем точный порядок аминокислот белка, и благодаря работе Ричарда Марэ, профессора Дэвида Барфорда и их коллег у нас есть структура BRAF и известна его форма, — говорит профессор Спрингер. — Мы можем использовать эту информацию, чтобы попытаться сделать соединение, которое способно взаимодействовать с доменом мутантной формы киназы и блокировать ее».

Перед назначением «Вемурафениба» больному меланомой необходимо провести специальное исследование с помощью тестсистемы 4800 BRAF V600 Mutation Test, также созданной учеными компании «Роше». Такой анализ позволяет быстро и точно установить наличие мутации BRaf и определить, сможет ли дорогостоящий препарат помочь пациенту.

Процент пациентов, размеры опухоли у которых уменьшились при приеме препарата «Вемурафениб», составил 48,4, что было почти в девять (!) раз больше, чем в группе пациентов, которые получали стандартную химиотерапию. При приеме «Дакарбазина» лишь у 5,5% произошло уменьшение размеров меланомы. Хотелось бы особо обратить внимание на последнюю цифру. В контрольной группе с «Дакарбазином» пациенты повергались крайне токсичному лечению, часто само по себе такое лечение представляет реальную угрозу жизни пациентов, при этом положительный эффект был получен (приблизительно) только у 5 пациентов из 100! В медицине только в онкологии считается допустимым применение сильнодействующих токсичных препаратов с такой низкой эффективностью. Через шесть месяцев 84% больных меланомой из группы, принимающих «Вемурафениб», были живы, в сравнении с 64% пациентов, принимающих химиопрепараты. Увеличение общей выживаемости и уменьшение опухоли при применении «Вемурафениба» наблюдались у пациентов независимо от возраста, пола или факторов риска заболевания.

Медиана общей выживаемости на момент, когда клиническое исследование достигло основной цели в январе 2011 года, составила 9,2 месяца в группе пациентов, получавших «Вемурафениб», и 7,8 месяца — в группе, где пациенты принимали «Дакарбазин». После наблюдения в течение еще двух месяцев медиана выживаемости пациентов, получавших «Вемурафениб», увеличилась до 10,5 месяца, в то время как у пациентов, получавших химиотерапию, осталась равной 7,8 месяца. «Вемурафениб» достоверно увеличивал продолжительность жизни больных метастазирующей меланомой на несколько месяцев.

В чем же уникальность препарата?
1) Блокада фермента-киназы B-RAF-сигнального пути вызывала достаточно быстрое противоопухолевое действие. Пациенты начинали чувствовать себя лучше уже через несколько дней от начала лечения, и это улучшение самочувствия могло ощущаться в течение нескольких недель. Ответ быстр и наблюдается у 48% пациентов с меланомой.
2) Происходит быстрое (со 2-й недели от начала лечения) уменьшение размеров первичной опухоли и метастазов меланомы. Значительная регрессия распространенной меланомы убедительно документировалась с помощью позитронно-эмиссионной томографии (радионуклидный томографический метод исследования внутренних органов человека).
3) Эффект уменьшения количества меланомы наблюдался даже у пациентов с очень поздней стадией рака. Обычно таких безнадежных пациентов направляют в хоспис для паллиативного лечения.
4) Показано улучшение общей выживаемости на несколько месяцев. Пол Чэпмэн считает этот результат «поразительным и крайне важным статистически». Но вряд ли большинство больных меланомой, принимавших препарат, сочло бы такой результат поразительным.

Комитет по контролю за действием лекарств (США) рекомендовал разрешить пациентам из группы химиотерапии переходить в группу принимающих «Вемурафениб» или же получать данный препарат вместо химиотерапии.

Существенные недостатки
1) Быстрое развитие невосприимчивости меланомы к препарату. Через 6–7 месяцев от начала приема препарата «Вемурафениб» перестает действовать, и болезнь вновь начинает прогрессировать.
2) При приеме «Вемурафениба» у пациентов начинают появляться новые злокачественные опухоли. Почти у каждого четвертого пациента возникает чешуйчатоклеточная карцинома кожи. Обычно чешуйчатоклеточная карцинома появляется через 7–8 недель от начала приема «Вемурафениба». Примерно у трети таких больных возникновение карциномы бывает неоднократным (в среднем 6 недель между началом каждого случая). Поэтому перед началом лечения рекомендуется консультация дерматолога, которую необходимо повторять не реже чем через каждые 2 месяца во время всего периода лечения. В первом же клиническом исследовании «Вемурафениба» у семи пациентов были диагностированы вновь возникшие злокачественные меланомы (!), которые были иссечены, и лечение «Вемурафенибом» продолжалось дальше без коррекции доз. Часто возникают также кератоакантомы кожи.
3) «Вемурафениб» не всегда работает, а в некоторых случаях, что гораздо страшнее, даже ускоряет рост меланомы и смерть больных.

Michael A Davies, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Melanoma Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Michael A Davies, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Melanoma Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Анализом проблемы активации меланом «Вемурафенибом» занялись ученые ведущего института исследования рака в мире — Онкологического центра им. М. Д. Андерсона в Техасском университете. Большинство образцов меланом, взятых техасскими учеными у многочисленных раковых больных, несли в себе мутации либо в гене B-Raf, либо в гене Ras, и только в очень редких случаях в меланомных клетках присутствовали сразу обе мутации. Мутации в гене Ras приводят к тому, что нормальный протеин B-Raf все время находится в «активированном состоянии». И любой врач, который при мутации гена Ras и при нормальном гене Raf примет в этой ситуации решение использовать ингибиторы BRaf, попросту убьет пациента своими руками. То же может произойти и в случае мутаций в обоих генах. «Вемурафениб» парадоксально стимулирует нормальный ген BRAF и может способствовать росту опухоли в таких случаях. Вот ученым и пришла в голову светлая мысль проверить, что происходит, когда ингибиторы BRaf применяются для лечения пациентов с мутациями в гене, кодирующем белок Ras. Оказалось, что ингибиторы BRaf не могут разрывать сигнальные цепи в меланомных клетках с мутациями в гене Ras. Хуже того, использование этих препаратов лишь усиливает аномальную сигнальную активность! Что и объясняет встречающиеся парадоксальные (это для ученых, а для пациентов — смертельные) результаты лечения BRaf-ингибиторами.

Мартин Макмахон, заслуженный профессор биологии рака
Мартин Макмахон, заслуженный профессор биологии рака, возглавляющий команду из Калифорнийского университета, называет революционным лечение определенных видов меланомы с помощью «Вемурафениба».

«Однако эффективность препарата, — говорит он, — оказалась недолговременной, поскольку его применение вызывало в опухолях лекарственную устойчивость к нему. Разработанный нами метод прерывистой терапии позволил пролонгировать его эффективность и существенно продлить жизнь мышам с меланомой».

Международная группа ученых из Швейцарии и США обнаружила, что в процессе выработки устойчивости меланомы к «Вемурафенибу» раковые клетки привыкают к лекарству и становятся зависимыми от него. Чтобы выяснить механизм возникновения лекарственной резистентности меланомы, ученые создали экспериментальную модель — лабораторных мышей, пораженных меланомой. В ходе эксперимента животные сначала, как и люди, отвечали на лечение, их опухоли стали постепенно уменьшаться. После терапии в течении нескольких месяцев раковые клетки выработали устойчивость к лекарству — так же, как это происходит при лечении страдающих меланомой людей. Изучая реакцию опухоли на лечение «Вемурафенибом», исследователи установили, что клетки меланомы под воздействием лекарства начинают в избыточных количествах производить мутантный белок, кодируемый геном BRAF, — удивительно, но именно на подавление активности этого белка и было изначально направлено действие препарата. Также ученые обнаружили, что раковые клетки помимо устойчивости к этому лекарству приобретают и зависимость от него. Клеткам меланомы «Вемурафениб» становился необходимым для дальнейшего роста. Тогда авторы работы предположили, что прерывание курса лечения может отрицательно подействовать на клетки-«наркоманы», которые начнут погибать в отсутствие препарата. Эта гипотеза была доказана в ходе эксперимента на мышах — при дискретном лечении резистентная опухоль у грызунов уменьшилась, и они смогли прожить более 100 дней. В то же время животные, которых лечили обычным образом, умерли раньше этого срока. На основе этого открытия исследователи разработали дискретный курс лечения с периодическими перерывами в приеме препарата. Во время таких перерывов клетки меланомы, не получив дозу необходимого им лекарства, погибали. Для подтверждения результатов данной работы исследователи планируют провести клинические испытания дискретного метода лечения на пациентах.
Несмотря на большое количество осложнений в действии препарата и еще большее количество вопросов по его действию, «Вемурафениб» поступил в продажу, при этом «Вемурафениб» — весьма дорогой препарат, стоимость курса лечения в течение 6 месяцев составляет 56 400 долларов.

Анализ эффективности «Ипилимумаба» (синонимы: Ipilimumab, «Ервой», Yervoy, MDX-010 или MDX-101) — нового биотерапевтического таргетного препарата для лечения меланомы.

«Ипилимумаб» в марте 2011 года был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США для лечения меланомы на 3-й и 4-й стадиях под рыночным названием «Ервой» (Yervoy). Этот препарат был разработан фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb.
  
Bristol-Myers Squibb          Yervoy
«Ервой» представляет собой таргетный препарат — моноклональное антитело человека, воздействующее на иммунную систему больного, пораженного злокачественной опухолью. На мембране цитотоксичных Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) расположена молекула белка — антитело семейства иммуноглобулиноподобных молекул, выполняющая функцию костимуляторной молекулы, которая экспрессируется активированными Т-клетками. Четкого понимания механизмов противоопухолевого эффекта этого препарата нет. CTLA-4 «вероятно, играет важную роль в регуляции естественных иммунных ответов» (Tarhini A. A., Iqbal F., 2010. «CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments». Onco Targets Ther 3: 15–25). Считают, что препарат «Ервой» связывает молекулу CTLA-4. По сути, молекула CTLA-4 является ингибирующим рецептором, который ограничивает Т-клеточную активацию. Упрощая, можно сказать, что CTLA-4 действует, как тормоз, на Т-клетки, и этот тормоз блокируется. Поэтому «Ервой» дает возможность больному самостоятельно сопротивляться болезни, а его Т-клеткам начать атаковать рак.

CTLA4
Ген, кодирующий цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген (CTLA-4), картирован на 2-й хромосоме (2q33). Для этого гена характерен полиморфизм. То есть один тип антител не может быть эффективным для всех больных. Этим во многом объясняется различная эффективность препарата для разных пациентов одной клинической группы. Наиболее исследуемыми являются 2 полиморфизма гена — замены С/Т в позиции 318 в промоторной области и замена G/A в позиции 49 в первом экзоне, приводящая к аминокислотной замене аланина на треонин.

История создания препарата началась с 1990-х годов, когда американский иммунолог Джеймс Эллисон на поверхности Т-лимфоцитов обнаружил молекулу, названную им CTLA-4. Оказалось, что эта молекула играет важную роль — запрещает иммунной системе атаковать собственные ткани организма. Несколько позже удалось понять, что клетки злокачественных опухолей воздействуют на CTLA-4, активно защищаясь от лимфоцитов и блокируя реакцию клеточной цитотоксичности. Вместе со своими коллегами и при поддержке ряда биотехнологических компаний Эллисон наладил производство иммунологического препарата на основе моноклональных антител, который может временно блокировать CTLA-4 и активировать Т-лимфоциты. Блокада CTLA-4 позволяет иммунной системе эффективно находить и атаковать раковые клетки меланомы.

James P. Allison (Джеймс Эллисон), Chair of the Immunology Program in the Sloan-Kettering Institute
James P. Allison (Джеймс Эллисон), Chair of the Immunology Program in the Sloan-Kettering Institute

В статье под названием «Армии Т-лимфоцитов» профессор Эллисон говорит: «Это лекарство отличается от любого другого лекарственного препарата, применяемого для лечения рака. Вы лечите иммунную систему онкологического больного». Инактивация CTLA4 исправляет патологическое состояние иммунитета — устраняет иммунную толерантность (терпимость) организма онкобольного к злокачественным опухолям. Опухоли имеют многочисленные хитрые механизмы для уклонения от иммунной системы человека, и блокирование одного из них —CTLA4 (то, что Эллисон назвает «CTLA4 Блокада») может действовать как ключ зажигания, стимул иммунной системы для начала атаки на опухоль.

American Society of Clinical Oncology
Итак, согласно результатам международного исследования, представленного в рамках ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии в Чикаго (2010 г.), на фоне приема препарата «Ервой» выживаемость больных увеличивалась в среднем на 10 месяцев. В исследовании приняло участие 576 пациентов со злокачественной меланомой. Исследователи также сообщили, что на фоне приема препарата у пациентов было зафиксировано торможение развития метастазов.

http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-mire/20563.html

Джед Волчок (Jedd D. Wolchok, MD, PhD, Associate At-tending Physician and Director of Immunotherapy Clinical Trials at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)
Джед Волчок (Jedd D. Wolchok, MD, PhD, Associate At-tending Physician and Director of Immunotherapy Clinical Trials at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)

«Эти результаты подтвердили опубликованные в прошлом году данные об увеличении общей выживаемости при метастатической меланоме с использованием "Ервой", — сказал профессор Джед Волчок, руководитель иммунотерапевтических клинических испытаний в Онкологическом центре Нью-Йорка, США. — В исследовании наблюдался даже случай четырехлетней выживаемости, и это одно из преимуществ иммунотерапии перед токсическими препаратами химиотерапии. Иммунная система — это "живое лекарство", она в состоянии адаптироваться к изменениям в опухоли, изменчивость обычно позволяет опухоли приобрести устойчивость и уклониться от обычной токсической терапии».

Рекомендуемая доза «Ипилимумаба» составляет 3 мг/кг. Препарат вводится внутривенно в течение 90 минут каждые три недели. Всего на трехмесячный курс лечения необходимо четыре дозы. Стоимость такого курса лечения превышает 120 000 американских долларов.

Со временем эксперты выяснили, что больные по-разному реагируют на введение препарата «Ервой». Положительный ответ на лечение может проявиться как через несколько недель (время необходимо, чтобы в организме собралась армия T-клеток для борьбы с меланомой), так и через несколько месяцев от начала лечения.

Поскольку действие препарата связано с активизацией всей иммунной системы организма, возможно возникновение серьезных побочных эффектов. Сообщается о нескольких смертельных случаях на фоне терапии «Ипилимумабом», связанных с полиорганной недостаточностью, а также с перфорацией кишечника в результате колита. К побочным эффектам действия препарата относят ряд других осложнений: диарею, тошноту, рвоту, снижение аппетита, колиты, гепатиты, дерматиты (вплоть до токсического эпидермального некролиза), невриты, параличи, воспаления гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, глаз. Эти побочные эффекты могут проявиться как непосредственно на фоне лечения, так и спустя несколько месяцев после инфузии препарата.

Если побочные эффекты очень выражены и угрожают жизни больного, врач должен принять решение о прекращении или приостановке терапии «Ипилимумабом». 
 
FDA
Исследователи наблюдали одно- и двухлетние показатели выживания для пациентов, принимавших «Ервой». И хотя терапия ипилимумабом связана с рядом серьезных побочных эффектов, включая воспалительные процессы, диарею и даже смерть пациентов, недостаток возможностей для спасения больных меланомой на поздней стадии заболевания побудил Управление контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрить этот препарат.

Согласно информационным данным medikforum, примерно половина пациентов, принимавших «Ервой» (Ipilimumab), все еще были живы через год после начала лечения. Среди пациентов контрольной группы, не получавших этого лекарства, выживаемость была в два раза ниже. «Это позволяет говорить о значительном успехе в деле создания лекарства от меланомы — первого нового препарата за 40 лет».
Также «Ервой» предполагается применять для лечения отдельных форм рака легких и рака простаты.

Лечение меланомы
Следующим шагом будет проверка этих новых препаратов в комбинации. Во время ASCO 2011 две компании, разрабатывающие Ipilimumab (Bristol-Myers Squibb) и Vemurafenib (Roche), объявили, что они будут сотрудничать в исследовании, чтобы оценить сочетание двух препаратов у пациентов с BRAF-мутацией метастатической меланомы.

Анализ новейшего лекарственного средства «Пембролизумаба» для иммунотерапии меланомы на основе моноклональных антител к мембранному белку PD-1

Университет Киото (Япония)
В 1990-х гг. группа японских ученых под руководством Юичи Ишиды открыла ген PD-1, кодирующий молекулу PD-1 (programmed celld eath protein-1, белок программируемой клеточной смерти 1), эта молекула была обнаружена на погибающих Т-лимфоцитах, в дальнейшем было сделано предположение о возможности использовании этой молекулы для борьбы с раком.

Юичи Ишида (Yuichi Ishida)
В первом ряду сидит слева Юичи Ишида (Yuichi Ishida), профессор Университета Киото (Япония), ведущий исследователь

Опухоли уклоняются от иммунной системы, в том числе, за счет синтеза молекулы-лиганда PDL1 и ее расположения на мембране своих клеток. Этот лиганд может связываться с рецептором PD1, который присутствует на активированных T клетках, в результате функция этих цитотоксических лимфоцитов подавляется, а опухоль продолжает успешно развиваться. Белок PDL1 в целом блокирует работу иммунной системы, в частности не давая ее эффекторной части — цитотоксическим CD8+ Т-клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки. Поэтому, блокада такого способа торможения атаки иммунитета со стороны раковых клеток — возможная терапевтическая стратегия мобилизации внутренних защитных механизмов на борьбу с опухолями.  Подчеркнем, что особенностью этой стратегии является действие препарата не на саму опухоль, а на клетки иммунной системы человека, заболевшего раком, которые к началу лечения эффективно дезактивировались злокачественными клетками.

Точки приложения моноклональных  антител к белку PD-1
Точки приложения моноклональных  антител к белку PD-1

В конце 2014 года для борьбы с прогрессирующей меланомой пояились два новых препарата с одинаковым действием, производства двух известных американских фармацевтических компаний. Это уже поступивший в продажу «Пембролизумаб» (дополнительные путающие названия этого препарата — «Кейтруда», «Ламбролизумаб», МК-3475) от Merckand Co. И «Ниволумаб», производимый «Бристоль-Майерс Сквибб».

Несмотря на то обстоятельство, что «Пембролизумаб» проходит только вторую стадию клинических испытаний, FDA(США) разрешило продавать этот препарат для лечения людей с неоперабельной меланомой или болезнью на последних стадиях, когда существующая противоопухолевая терапия не эффективна. А так же(важно!) для тех больных, у кого меланома начало прогрессировать после применения и пилимумаба, или, в случае наличия мутации BRAF V600, после терапии ингибитором BRAF. Так же следует подчеркнуть, что во второй фазе испытаний обычно оценивается краткосрочная безопасность лекарственного средства, а также(важно!) доказательство его клинической эффективности и определение терапевтического уровня дозирования. То есть, пока никто по существующим правилам не доказал эффективность лечения этим препаратом меланомы,так же не ясно, какая же доза препарата должна быть назначена. Американское регуляторное ведомство утвердило препарат «Кейтруда»  для лечения меланомы в рамках ускоренной процедуры.

MERCK & BMY
Итак, эти препараты представляют собой получаемые в лабораторных условиях гуманизированные антитела (анти-PD1-антитела), мишенью которых является белок PD-1 цито-токсических лимфоцитов. Можно предположить, что эти моноклональные антитела могут быть эффективны против других типов злокачественных опухолей, описанным образом активируя противоопухолевый иммунитет. И действительно, за 15 лет исследований уже установлено, что ответ на препарат был у 18% больных немелкоклеточным раком легкого,  у 27% больных с почечно-клеточным раком. При меланоме — у 28%.  Так же известно, что это лекарство способно сдерживать рост различных злокачественных опухолей в течение 20–31 месяцев, а потом опухоль привыкает, приспосабливается к введению препарата, и продолжает свой губительный рост.

Стоимость месячной дозы лечения препаратом «Кейтруда» составит 12500 американских долларов,а годовой курс — $150000 (в рублях это 5907540 рублей). На что может рассчитывать больной и его родственники, готовые заплатить почти шесть миллионов рублей?

Обычно под лечением хочется всем понимать возможность вернуть себе здоровье и изба-виться от болезни. Но в случае применения «Кейтруды» речь может идти только о продлении жизни пациента с меланомой.

Принято считать, что срок выживаемости после постановке диагноза «Меланома» не превышает шести месяцев. Это утверждение можно принять только с многочисленными оговорками, да и то речь может идти лишь о медиане выживаемости. Производитель декларирует, что почти 2/3 пациентов после начала клинических испытаний препарата прожили 12 месяцев. А 1/3 больных погибла. Когда погибнут от меланомы остальные – пока не ясно. Вообще-то сходная выживаемость регистрировалась ранее в клинических испытаниях недорогого химиотерапевтического препарата дакарбазина. В компании «Мерк» отмечают, что в настоящее время не установлено, как прием препарат «Кейтруда» влияет на улучшение показателей выживаемости или симптоматику заболевания.

Препарат «Кейтруда»
Препарат «Кейтруда», ранее известный как MK-3475, представляет собой антитело, мишенью которого является белок под на-званием PD-1, экспрессируемый иммунными клетками

Антонио Рибас (Antoni Ribas)
Антонио Рибас (Antoni Ribas), профессор медицины отделения гематологии-онкологии в Школе медицины Дэвида Геффена UCLA

Руководитель исследования «Кейтруды» профессор Антонио Рибас считает, что частота положительного противоопухолевого ответа и продолжительность реакции организма на препарат «Кейтруда» намного выше, чем у предыдущих известных препаратов, применяемых при меланоме. В целом, объективная реакция наблюдалась в исследованиях Рибаса у 34 процентов пациентов. У них отмечалось 30-процентное уменьшение размера опухолей. Недостатком препарата является то обстоятельство, что нет тестов для определения будет ли препарат подавлять рост меланомы или нет. Пациенты могут лечиться, а эффекта не будет. 

Белок PD-1 все же крайне важен для нормального функционирования иммунной системы. Поэтому его блокада может влиять не только на рост опухоли, но и вызывать необратимые изменения в здоровых органах. Например, наблюдаются смертельные воспаления легких — пульмониты. Могут развиться другие аутоиммунные процессы.

Так или иначе запущен конвейер по производству таргетных препаратов для лечения зло-качественных опухолей. На кону десятки миллиардов долларов, и опять деньги определяют правила игры.

Сюзанна Топалян (Suzanne L. Topalian)
Сюзанна Топалян (Suzanne L. Topalian), профессор хирургии и онкологии, Директор Программы по меланоме  в Сидни Киммел Онкологическом центре

Профессор Топалян считает, что существует важнейшая проблема устойчивости к целевой (таргетной) терапии, и блокирование одного пути может привести к появлению другого.

Мы считаем, что в стратегии блокирования белка PD-1, как способа лечения меланомы есть ряд серьезных недостатков. 

Первый связан с тем обстоятельством, что при прогрессировании меланомы количество опухолевых клеток больше, чем нужных цитотоксических лимфоцитов, которые есть и теоретически могут быть произведены организмом онкологического больного, тем более если уже проводились курсы химиотерапии. 

Второй, это то, что защита опухоли достаточно сложна, и защитный лиганд PDL1, далеко не единственный, и, что более важно, не самый значимый способ сохранения жизнеспособности меланомы.

Третий связан с новыми данными, которые свидетельствуют о ведущей роли эффекторных клеток неспецифического иммунного ответа в уничтожении опухоли, и понятно, что на эту часть противоопухолевой защиты человека эти антитела никак не влияют.  

Четвертый — разрушение любых моноклональных антител в организме. Несмотря на методику гуманизации моноклональных антител, что в основном снимает проблему иммунного ответа на введение антител больному, все же организм больного способен разрушать эти антитела (иммунная система человека способна вырабатывать антитела против любого терапевтического белка).

Пятый связан с крупными размерами молекул моноклональных антител, которые не способны проникать глубоко в  опухоль. 

Шестой и очень важный недостаток обусловлен неспособностью моноклональных антител блокировать рецептор у всех больных, это обусловлено генетическим разнообразием —  некоторой природной вариабельностью структуры молекулы PD1.

Седьмой недостаток связан с осложнениями, блокада рецептора PD1 может приводить к существенному усилению аутоиммунных реакций, иногда приводящих к смерти из-за поражения легких или кишечника.

А главное, что не один таргетный препарат не способен излечить прогрессирующую меланому.

 


Главная | Биоискусственные органы | Регенеративная медицина | Меланома | Рак молочной железы | Рак легких | Контакты  

© 2008–2016, Лаборатория инновационных биомедицинских технологий
Приём пациентов проходит по адресу: Москва, Каширское шоссе, дом 12
Тел.: +7 (495) 226–95–57
© 2008–2016, Laboratory of Innovative Biomedical Technologies
Phone: +7 (495) 226-95-57
Электронная почта: limbt@list.ru
Яндекс.Метрика Индекс цитирования